Gene editing can now change an entire species -- forever | Jennifer Kahn

מתרגם: Shlomo Adam מבקר: Sigal Tifferet

So this is a talk about gene drives,

ההרצאה הזאת עוסקת במנועים גנטיים,

but I'm going to start by telling you a brief story.

אבל אתחיל בסיפור קצר.

20 years ago, a biologist named Anthony James

לפני 20 שנה, ביולוג בשם אנתוני ג'יימס

got obsessed with the idea of making mosquitos

ננעל על הרעיון ליצור יתושים

that didn't transmit malaria.

שלא מעבירים מלריה.

It was a great idea, and pretty much a complete failure.

זה היה רעיון נהדר, ובמידה רבה כשלון מוחלט.

For one thing, it turned out to be really hard

ראשית, הסתבר שקשה מאד ליצור יתוש עמיד למלריה.

to make a malaria-resistant mosquito.

James managed it, finally, just a few years ago,

בסופו של דבר, ג'יימס הצליח בכך לפני שנים אחדות,

by adding some genes that make it impossible

בכך שהוסיף כמה גנים שלא מאפשרים

לטפיל המלריה לשרוד בתוך היתוש.

for the malaria parasite to survive inside the mosquito.

But that just created another problem.

אבל זה רק יצר בעיה חדשה.

Now that you've got a malaria-resistant mosquito,

אם יש יתוש עמיד למלריה,

how do you get it to replace all the malaria-carrying mosquitos?

איך גורמים לו להחליף את כל היתושים נושאי המלריה?

היו כמה אפשרויות,

There are a couple options,

but plan A was basically to breed up

אבל תכנית א' היתה, עקרונית,

לגדל כמה מהיתושים החדשים המהונדסים-גנטית

a bunch of the new genetically-engineered mosquitos

release them into the wild

לשחרר אותם לטבע

and hope that they pass on their genes.

ולקוות שהם יעבירו הלאה את הגנים שלהם.

The problem was that you'd have to release

הבעיה היתה שצריך לשחרר

literally 10 times the number of native mosquitos to work.

פי 10 יתושים מהיתושים המקומיים כדי שזה יצליח.

אז בכפר שיש בו 10,000 יתושים,

So in a village with 10,000 mosquitos,

צריך לשחרר 100,000 נוספים.

you release an extra 100,000.

As you might guess,

כפי שוודאי ניחשתם, הכפריים לא אהבו את הגישה הזאת.

this was not a very popular strategy with the villagers.

(צחוק)

(Laughter)

Then, last January, Anthony James got an email

ואז, בינואר האחרון, אנתוני ג'יימס קיבל הודעת דוא"ל

from a biologist named Ethan Bier.

מביולוג בשם איתן ביר.

Bier said that he and his grad student Valentino Gantz

ביר אמר שהוא והסטודנט שלו, ולנטינו גנץ,

had stumbled on a tool that could not only guarantee

גילו במקרה כלי שיכול להבטיח

that a particular genetic trait would be inherited,

שתכונה גנטית מסוימת לא רק תעבור בתורשה,

but that it would spread incredibly quickly.

אלא גם תתפשט במהירות עצומה.

If they were right, it would basically solve the problem

אם הם צדקו, זה יפתור בעקרון את הבעיה

that he and James had been working on for 20 years.

שג'יימס עבד עליה במשך 20 שנה.

As a test, they engineered two mosquitos to carry the anti-malaria gene

כנסיון, הם הכניסו לשני יתושים את הגן נוגד המלריה

וגם את הכלי החדש, המנוע הגנטי,

and also this new tool, a gene drive,

which I'll explain in a minute.

שעליו אסביר מיד.

Finally, they set it up so that any mosquitos

לבסוף הם עשו כך שכל יתוש שירש את הגן נוגד המלריה

that had inherited the anti-malaria gene

wouldn't have the usual white eyes, but would instead have red eyes.

לא יהיה בעל עיניים לבנות, כרגיל, אלא בעל עיניים אדומות.

That was pretty much just for convenience

זה היה במידה רבה למען הנוחות,

so they could tell just at a glance which was which.

כדי שיוכלו לדעת ממבט חטוף מי הוא מי.

So they took their two anti-malarial, red-eyed mosquitos

אז הם לקחו את שני היתושים נוגדי המלריה ואדומי העיניים

and put them in a box with 30 ordinary white-eyed ones,

והכניסו אותם לתיבה ובה 30 יתושים רגילים לבני-עיניים,

and let them breed.

והניחו להם להתרבות.

In two generations, those had produced 3,800 grandchildren.

תוך שני דורות נולדו להם 3,800 נכדים.

That is not the surprising part.

זה איננו החלק המפתיע.

This is the surprising part:

הנה החלק המפתיע:

given that you started with just two red-eyed mosquitos

אם מתחילים רק עם שני יתושים אדומי-עיניים

and 30 white-eyed ones,

ו-30 לבני עיניים,

you expect mostly white-eyed descendants.

מצפים בעיקר לצאצאים לבני-עיניים.

Instead, when James opened the box,

אבל כשג'יימס פתח את התיבה

all 3,800 mosquitos had red eyes.

לכל 3,800 היתושים היו עיניים אדומות.

When I asked Ethan Bier about this moment,

כשחקרתי את איתן ביר אודות הרגע ההוא,

he became so excited that he was literally shouting into the phone.

הוא כל-כך התרגש, שהוא ממש צעק לתוך הטלפון.

That's because getting only red-eyed mosquitos

וזה משום שהשגת יתושים אדומי-עיניים בלבד

מפרה חוק שהוא אבן-פינה אבסולוטית בביולוגיה:

violates a rule that is the absolute cornerstone of biology,

חוקי התורשה של מנדל.

Mendelian genetics.

I'll keep this quick,

בקיצור נמרץ:

חוקי התורשה של מנדל קובעים שמהזדווגות של זכר ונקבה

but Mendelian genetics says when a male and a female mate,

their baby inherits half of its DNA from each parent.

התינוק יורש חצי מהדנ"א שלו מכל הורה.

So if our original mosquito was aa and our new mosquito is aB,

אז אם היתוש המקורי שלנו היה א-א והחדש א-ב,

where B is the anti-malarial gene,

כש-ב הוא הגן נוגד המלריה,

התינוקות צריכים להופיע בארבע קדם-מוטציות:

the babies should come out in four permutations:

aa, aB, aa, Ba.

א-א, א-ב, א-א, ב-א.

Instead, with the new gene drive,

אבל עם המנוע הגנטי החדש,

they all came out aB.

כולם יצאו א-ב.

Biologically, that shouldn't even be possible.

מבחינה ביולוגית זה לא אמור אפילו להתאפשר.

So what happened?

אז מה קרה?

The first thing that happened

הדבר הראשון שקרה

היה הופעתו ב-2012 של כלי לעריכה גנטית בשם "קריספר".

was the arrival of a gene-editing tool known as CRISPR in 2012.

Many of you have probably heard about CRISPR,

רבים מכם ודאי שמעו על "קריספר",

so I'll just say briefly that CRISPR is a tool that allows researchers

לכן רק אומר בקצרה ש"קריספר" הוא כלי שמאפשר לחוקרים

לבצע עריכה גנטית בדיוק רב, בקלות ובמהירות.

to edit genes very precisely, easily and quickly.

It does this by harnessing a mechanism that already existed in bacteria.

הוא עושה זאת תוך ניצול מנגנון שכבר קיים בחיידקים.

Basically, there's a protein that acts like a scissors

עקרונית, ישנו חלבון שפועל כמו מספריים

and cuts the DNA,

וחותך את הדנ"א,

וישנה מולקולת רנ"א שמכוונת את המספריים

and there's an RNA molecule that directs the scissors

לכל חלק רצוי בגנום.

to any point on the genome you want.

התוצאה היא למעשה מעבד תמלילים גנטי.

The result is basically a word processor for genes.

You can take an entire gene out, put one in,

אפשר להוציא גן שלם, להכניס גן אחר,

or even edit just a single letter within a gene.

או אף לערוך אות בודדה בגן.

And you can do it in nearly any species.

ואפשר לעשות זאת כמעט בכל מין.

OK, remember how I said that gene drives originally had two problems?

טוב. זוכרים שאמרתי שלמנועים הגנטיים היו בהתחלה שתי בעיות?

The first was that it was hard to engineer a mosquito

הראשונה: קשה היה להנדס יתוש

to be malaria-resistant.

להיות עמיד למלריה.

That's basically gone now, thanks to CRISPR.

הבעיה הזאת נפתרה, הודות ל"קריספר".

But the other problem was logistical.

אבל הבעיה השניה היתה לוגיסטית.

How do you get your trait to spread?

איך גורמים לתכונה להתפשט?

This is where it gets clever.

כאן זה נעשה מחוכם.

A couple years ago, a biologist at Harvard named Kevin Esvelt

לפני שנתיים, ביולוג מהרווארד בשם קווין אסוולט תהה מה יקרה

wondered what would happen

if you made it so that CRISPR inserted not only your new gene

אם נגרום ל"קריספר" להכניס לא רק את הגן החדש

but also the machinery that does the cutting and pasting.

אלא גם את המנגנון שמבצע את החיתוך וההדבקה.

In other words, what if CRISPR also copied and pasted itself.

במלים אחרות, מה אם "קריספר" יחתוך וידביק גם את עצמו?

You'd end up with a perpetual motion machine for gene editing.

מקבלים מכונה בתנועה נצחית של עריכה גנטית.

And that's exactly what happened.

וזה בדיוק מה שקרה.

This CRISPR gene drive that Esvelt created

מנוע ה"קריספר" שיצר אסוולט

not only guarantees that a trait will get passed on,

לא רק הבטיח שהתכונה תעבור בתורשה,

but if it's used in the germline cells,

אלא שאם משתמשים בו בתאי נבט,

הוא גם יחתוך וידביק אוטומטית את הגן החדש

it will automatically copy and paste your new gene

into both chromosomes of every single individual.

בשני הכרומוזומים של כל פרט ופרט.

It's like a global search and replace,

זה כמו "חיפוש והחלפה" כולל.

or in science terms, it makes a heterozygous trait homozygous.

ובמונחים מדעיים, הוא הופך תכונה הטרוזיגוטית להומוזיגוטית.

So, what does this mean?

אז מה זה אומר?

For one thing, it means we have a very powerful,

ראשית, זה אומר שיש לנו כלי חדש ורב-עוצמה

but also somewhat alarming new tool.

אבל גם מעורר דאגה למדי.

Up until now, the fact that gene drives didn't work very well

עד כה, העובדה שמנועים גנטיים לא היו מוצלחים במיוחד

was actually kind of a relief.

עוררה מעין תחושת רווחה.

Normally when we mess around with an organism's genes,

בד"כ, כשאנו מתעסקים עם גנים של אורגניזם,

אנו פוגעים בכשירות האבולוציונית שלו.

we make that thing less evolutionarily fit.

So biologists can make all the mutant fruit flies they want

כך שביולוגים יכולים ליצור מוטציות של זבובי פירות,

ללא חשש.

without worrying about it.

If some escape, natural selection just takes care of them.

אם אחדים מהם יברחו, הברירה הטבעית תטפל בהם.

What's remarkable and powerful and frightening about gene drives

מה שהופך את המנוע הגנטי למיוחד, רב-עוצמה ומבהיל

is that that will no longer be true.

הוא שזה כבר לא יהיה נכון.

Assuming that your trait does not have a big evolutionary handicap,

אם התכונה שלך לא יוצרת מגבלה אבולוציונית רצינית,

like a mosquito that can't fly,

כמו יתוש שלא מסוגל לעוף,

the CRISPR-based gene drive will spread the change relentlessly

הרי שמנועים גנטיים מבוססי "קריספר" יפיצו את השינוי ללא לאות

until it is in every single individual in the population.

עד שיימצא בכל פרט ופרט באוכלוסיה.

Now, it isn't easy to make a gene drive that works that well,

כעת, לא קל ליצור מנוע גנטי שעובד עד כדי כך טוב,

אבל ג'יימס ואסוולט סבורים שזה בהישג ידנו.

but James and Esvelt think that we can.

The good news is that this opens the door to some remarkable things.

הבשורות הטובות הן שזה פותח פתח לכמה דברים נפלאים.

If you put an anti-malarial gene drive

אם תכניסו מנוע גנטי נוגד מלריה

ולו לאחוז אחד בלבד מכל יתושי האנופלס,

in just 1 percent of Anopheles mosquitoes,

the species that transmits malaria,

המין שמעביר את המלריה,

researchers estimate that it would spread to the entire population in a year.

החוקרים מעריכים שזה יתפשט לכל האוכלוסיה בשנה אחת.

So in a year, you could virtually eliminate malaria.

כלומר שתוך שנה אחת ניתן להכחיד את המלריה.

In practice, we're still a few years out from being able to do that,

בפועל, אנו עדיין מרוחקים מספר שנים מלהיות מסוגלים לכך, ובכל זאת,

but still, a 1,000 children a day die of malaria.

בכל יום מתים ממלריה 1,000 ילדים.

In a year, that number could be almost zero.

ותוך שנה המספר הזה יוכל להיות כמעט 0.

The same goes for dengue fever, chikungunya, yellow fever.

כך גם עם קדחת דנגי, צ'יקונגוניה, קדחת צהובה.

And it gets better.

וזה הולך ומשתפר.

Say you want to get rid of an invasive species,

נניח שאתם רוצים להיפטר מאיזה מין פולשני,

like get Asian carp out of the Great Lakes.

למשל לסלק את הקרפיון האסיאתי מן האגמים הגדולים.

All you have to do is release a gene drive

עליכם רק לשחרר מנוע גנטי

that makes the fish produce only male offspring.

שגורם להמלטה של צאצאים זכרים בלבד.

In a few generations, there'll be no females left, no more carp.

תוך מספר דורות לא תישארנה נקבות, והקרפיון ייעלם.

In theory, this means we could restore hundreds of native species

תיאורטית, זה אומר שנוכל לשקם מאות מינים מקומיים

that have been pushed to the brink.

שהובאו עד סף הכחדה.

OK, that's the good news,

טוב, אלה הבשורות הטובות.

this is the bad news.

הנה הבשורות הרעות.

Gene drives are so effective

המנועים הגנטיים כה יעילים,

that even an accidental release could change an entire species,

שאפילו שחרור בשגגה עלול לשנות מין שלם,

and often very quickly.

ולעתים קרובות, מהר מאד.

Anthony James took good precautions.

אנתוני ג'יימס נקט באמצעי זהירות טובים.

He bred his mosquitos in a bio-containment lab

הוא גידל את היתושים שלו במעבדת הסגר ביולוגי

and he also used a species that's not native to the US

ובנוסף, השתמש במינים שאינם מקומיים בארה"ב

so that even if some did escape,

כך שאפילו אם אחדים יברחו,

they'd just die off, there'd be nothing for them to mate with.

הם פשוט ימותו; לא יהיה להם עם מי להזדווג.

But it's also true that if a dozen Asian carp with the all-male gene drive

אבל נכון גם שאם תריסר קרפיונים אסיאתיים

עם מנוע גנטי "זכרים בלבד"

accidentally got carried from the Great Lakes back to Asia,

יילקחו בטעות מהאגמים הגדולים ויוחזרו לאסיה,

they could potentially wipe out the native Asian carp population.

בכוחם למחוק את האוכלוסיה המקומית של קרפיונים אסיאתיים.

And that's not so unlikely, given how connected our world is.

וזה לא מאד בלתי-סביר, בהינתן כמה עולמנו מקושר.

In fact, it's why we have an invasive species problem.

למען האמת, זו הסיבה לבעיית המינים הפולשים.

And that's fish.

ומדובר בדגים בלבד;

Things like mosquitos and fruit flies,

דברים כמו יתושים וזבובי פירות

אין שום דרך לתחום אותם, פשוטו כמשמעו.

there's literally no way to contain them.

הם חוצים גבולות וימים ללא הרף.

They cross borders and oceans all the time.

OK, the other piece of bad news

הבשורות הרעות הנוספות

is that a gene drive might not stay confined

הן שהמנוע הגנטיים עלול שלא להישאר מוגבל

to what we call the target species.

למה שאנו מכנים "מין המטרה",

That's because of gene flow,

וזה בגלל "זרימת גנים",

מונח בלשון יפה שמתייחס לכך שמינים שכנים

which is a fancy way of saying that neighboring species

sometimes interbreed.

מזדווגים לפעמים ביניהם.

If that happens, it's possible a gene drive could cross over,

כשזה קורה, תיתכן תורשה צולבת של המנוע הגנטי:

קרפיון אסיאתי יוכל למשל להדביק סוג נוסף של קרפיון.

like Asian carp could infect some other kind of carp.

That's not so bad if your drive just promotes a trait, like eye color.

אין בכך רע אם המנוע הגנטי מפיץ רק תכונה, כמו צבע עיניים.

In fact, there's a decent chance that we'll see

למעשה, יש סיכוי טוב לכך שנזכה לראות

a wave of very weird fruit flies in the near future.

גל של זבובי פירות משונים מאד בעתיד הקרוב.

But it could be a disaster

אבל זה עלול להיות הרה-אסון

if your drive is deigned to eliminate the species entirely.

אם המנוע הגנטי מיועד להכחיד את המין כולו.

The last worrisome thing is that the technology to do this,

הדבר המדאיג האחרון הוא שהטכנולוגיה לכך,

to genetically engineer an organism and include a gene drive,

להנדס גנטית אורגניזם כך שיכיל מנוע גנטי,

is something that basically any lab in the world can do.

היא בעקרון משהו שכל מעבדה בעולם יכולה לעשות.

An undergraduate can do it.

כל סטודנט לתואר ראשון יכול לעשות זאת.

A talented high schooler with some equipment can do it.

תיכוניסט מוכשר עם מעט ציוד יכול לעשות זאת.

Now, I'm guessing that this sounds terrifying.

אני מתארת לעצמי שזה נשמע מפחיד.

(Laughter)

(צחוק)

Interestingly though, nearly every scientist I talk to

אבל מעניין שכמעט כל מדען שאני משוחחת איתו

seemed to think that gene drives were not actually that frightening or dangerous.

חושב כנראה שמנועים גנטיים אינם כה מפחידים או מסוכנים.

Partly because they believe that scientists will be

חלקית, כי הם מאמינים

שהמדענים יהיו זהירים ואחראיים מאד בשימוש בהם.

very cautious and responsible about using them.

(צחוק)

(Laughter)

So far, that's been true.

בינתיים, זה נכון.

But gene drives also have some actual limitations.

אבל למנועים גנטיים יש גם כמה מגבלות.

ראשית, הם עובדים רק במינים בעלי רביה זוויגית.

So for one thing, they work only in sexually reproducing species.

So thank goodness, they can't be used to engineer viruses or bacteria.

אז תודה לאל, אי-אפשר להנדס בעזרתם נגיפים או חיידקים.

Also, the trait spreads only with each successive generation.

כמו כן, התכונות מתפשטות רק במעבר מדור לדור.

So changing or eliminating a population

כך ששינוי או הכחדה של אוכלוסיה

is practical only if that species has a fast reproductive cycle,

היא מעשית רק אם לאותו מין יש מחזור רביה מהיר,

like insects or maybe small vertebrates like mice or fish.

כמו חרקים ואולי חולייתנים קטנים כמו עכברים או דגים.

In elephants or people, it would take centuries

אצל פילים או בני-אדם עשויות לעבור מאות שנים

for a trait to spread widely enough to matter.

עד שתכונה מסוימת תתפשט במידה משמעותית.

Also, even with CRISPR, it's not that easy to engineer a truly devastating trait.

בנוסף, אפילו עם "קריספר", לא כה קל להנדס תכונה הרסנית באמת.

Say you wanted to make a fruit fly

נניח שאתם רוצים ליצור זבוב פירות

that feeds on ordinary fruit instead of rotting fruit,

שניזון מפירות רגילים ולא מפירות רקובים,

with the aim of sabotaging American agriculture.

כשהמטרה היא לחבל בחקלאות האמריקנית.

First, you'd have to figure out

ראשית יהיה עליכם לגלות

which genes control what the fly wants to eat,

את הגנים שאחראיים למה שהזבוב רוצה לאכול,

which is already a very long and complicated project.

שזה לכשעצמו מיזם ארוך ומסובך ביותר.

Then you'd have to alter those genes to change the fly's behavior

לאחר מכן עליכם לשנות גנים אלה כדי לשנות את התנהגות הזבוב

to whatever you'd want it to be,

לפי רצונכם,

which is an even longer and more complicated project.

וזה תהליך עוד יותר ארוך ומסובך

And it might not even work,

ועלול אפילו לא להצליח,

because the genes that control behavior are complex.

כי הגנים ששולטים בהתנהגות הם מסובכים.

אז אם אתם מחבלים שצריכים לבחור

So if you're a terrorist and have to choose

אם להתחיל תכנית מפרכת של מחקר בסיסי,

between starting a grueling basic research program

שתדרוש שנים של עבודת מעבדה דקדקנית

that will require years of meticulous lab work and still might not pan out,

ועלולה בכלל לא להצליח,

או פשוט לפוצץ משהו?

or just blowing stuff up?

You'll probably choose the later.

סביר להניח שתבחרו באפשרות השניה.

This is especially true because at least in theory,

זה נכון במיוחד כי לפחות תיאורטית,

it should be pretty easy to build what's called a reversal drive.

צריך להיות קל למדי לבנות "מנוע היפוך",

That's one that basically overwrites the change made by the first gene drive.

שמבטל את השינוי שעשה המנוע הגנטי הראשון,

So if you don't like the effects of a change,

כך שאם תוצאות השינוי אינן לטעמכם,

you can just release a second drive that will cancel it out,

תוכלו פשוט לשחרר מנוע שני שיבטל אותו.

at least in theory.

לפחות בתיאוריה.

OK, so where does this leave us?

אז מה זה אומר מבחינתנו?

We now have the ability to change entire species at will.

אנו מסוגלים כעת לשנות כרצוננו מין שלם.

Should we?

כדאי לנו?

Are we gods now?

הפכנו לאלים?

I'm not sure I'd say that.

לא הייתי אומרת זאת,

But I would say this:

אבל אומר כך:

first, some very smart people

ראשית, כמה אנשים חכמים מאד

are even now debating how to regulate gene drives.

מנהלים ממש עכשיו דיונים בשאלת הפיקוח על מנועים גנטיים.

At the same time, some other very smart people

במקביל, כמה אנשים חכמים אחרים

are working hard to create safeguards,

עובדים קשה על יצירת אמצעי בטיחות,

like gene drives that self-regulate or peter out after a few generations.

כמו מנועים גנטיים בעלי בקרה עצמית או כאלה שדועכים לאחר מספר דורות.

That's great.

זה נהדר.

But this technology still requires a conversation.

אבל הטכנולוגיה הזאת עדיין טעונה דיון.

And given the nature of gene drives,

ובהינתן טיבו של המנוע הגנטי, הדיון הזה חייב להיות עולמי.

that conversation has to be global.

What if Kenya wants to use a drive but Tanzania doesn't?

מה אם קניה תרצה להשתמש במנוע כזה, וטנזניה - לא?

Who decides whether to release a gene drive that can fly?

מי יחליט אם לשחרר מנוע גנטי בעל כושר מעוף?

I don't have the answer to that question.

אין לי תשובה לשאלה זאת.

All we can do going forward, I think,

כל שנוכל לעשות ככל שנתקדם, לדעתי,

is talk honestly about the risks and benefits

הוא לדבר בכנות על הסכנות והיתרונות

and take responsibility for our choices.

ולקחת אחריות על בחירותינו.

By that I mean, not just the choice to use a gene drive,

ואני לא מתכוונת רק להחלטה להשתמש במנועים גנטיים,

but also the choice not to use one.

אלא גם להחלטה לא להשתמש בהם.

Humans have a tendency to assume that the safest option

לבני-אדם יש נטיה להניח שהאפשרות הכי בטוחה

is to preserve the status quo.

היא לשמר את המצב הקיים.

But that's not always the case.

אבל לא תמיד זה נכון.

Gene drives have risks, and those need to be discussed,

במנוע הגנטי טמונים סיכונים ויש לדון בהם,

but malaria exists now and kills 1,000 people a day.

אבל המלריה קיימת עכשיו והיא הורגת 1,000 בני-אדם ביום.

To combat it, we spray pesticides that do grave damage to other species,

אנו נלחמים בה בחומרי הדברה שמזיקים קשות למינים אחרים,

including amphibians and birds.

כולל דו-חיים וציפורים.

So when you hear about gene drives in the coming months,

אז כשתשמעו בחודשים הקרובים על מנועים גנטיים,

and trust me, you will be hearing about them,

ואני מבטיחה לכם שתשמעו עליהם,

remember that.

זיכרו זאת:

It can be frightening to act,

עשוי להיות מפחיד לעשות מעשה,

but sometimes, not acting is worse.

אך לפעמים רע יותר לא לעשות דבר.

(Applause)

(מחיאות כפיים)