Jay Bradner: Open-source cancer research

Vertaald door: Mikel Dekkers Nagekeken door: Els De Keyser

Tien jaar geleden verhuisde ik van Chicago naar Boston.

I moved to Boston 10 years ago from Chicago,

with an interest in cancer and in chemistry.

Ik ben geïnteresseerd in kanker en scheikunde.

You might know that chemistry is the science of making molecules

Misschien weet je dat scheikunde de wetenschap van het maken van moleculen is -

or, to my taste,

of, zoals ik het zie, nieuwe medicatie voor het behandelen van kanker.

new drugs for cancer.

And you might also know that, for science and medicine,

En misschien weet je ook dat, voor wetenschap en geneeskunde,

Boston is a bit of a candy store.

Boston dè plek is.

You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student.

In Cambridge kun je niet optrekken aan het stoplicht

zonder een masterstudent omver te rijden.

The bar is called the Miracle of Science.

Het café heet 'Het wonder van de wetenschap'.

The billboards say "Lab Space Available."

Op de reclameborden staat 'Laboratoriumruimte beschikbaar'.

And it's fair to say that in these 10 years,

We mogen wel stellen dat in de afgelopen 10 jaar,

we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution --

we getuige geweest zijn van de start

van een wetenschappelijke revolutie - die van de genoomgeneeskunde.

that of genome medicine.

We weten nu meer van de patiënten die het ziekenhuis betreden

We know more about the patients that enter our clinic now

dan ooit tevoren.

than ever before.

And we're able, finally, to answer the question

We zijn, eindelijk, in staat om de vraag te beantwoorden

die de afgelopen jaren zo zwaar op ons gedrukt heeft:

that's been so pressing for so many years:

Why do I have cancer?

waarom heb ik kanker?

This information is also pretty staggering.

Deze informatie is duizelingwekkend.

Misschien weet je

You might know that, so far, in just the dawn of this revolution,

dat we nog maar aan het begin van deze revolutie staan.

we know that there are perhaps 40,000 unique mutations

We weten dat er mogelijk 40.000 unieke mutaties zijn,

die meer dan 10.000 genen beïnvloeden,

affecting more than 10,000 genes,

and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers,

waarvan 500 genen

bewezen veroorzakers

causes of cancer.

van kanker zijn.

In vergelijking

Yet comparatively,

we have about a dozen targeted medications.

hebben we slechts een handvol doelgerichte geneesmiddelen.

And this inadequacy of cancer medicine

Deze inefficiëntie van de kankergeneeskunde

really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer.

kwam hard aan toen mijn vader gediagnosticeerd werd

met alvleesklierkanker.

We hebben hem niet naar Boston gebracht.

We didn't fly him to Boston.

We didn't sequence his genome.

We hebben zijn genoom niet in kaart gebracht.

It's been known for decades what causes this malignancy.

We weten al tientallen jaren

wat de oorzaak van deze ziekte is.

Het zijn 3 eiwitten,

It's three proteins: ras, myc, p53.

Ras, MIC en P53.

This is old information we've known since about the 80s,

Dit weten we al sinds de jaren '80,

yet there's no medicine I can prescribe

maar er is geen geneesmiddel beschikbaar

to a patient with this or any of the numerous solid tumors

voor een patiënt met deze of

een van de vele andere solide tumoren

caused by these three ...

veroorzaakt door deze 3 ruiters

Horsemen of the Apocalypse that is cancer.

van de apocalyps die kanker heet.

There's no ras, no myc, no p53 drug.

Er is geen Ras-, geen MIC-, geen P53-geneesmiddel.

And you might fairly ask: Why is that?

Je kan terecht de vraag stellen: waarom niet?

Het onbevredigende, maar wetenschappelijke antwoord luidt:

And the very unsatisfying yet scientific answer is:

het is te moeilijk.

it's too hard.

That for whatever reason,

Om welke reden dan ook

these three proteins have entered a space, in the language of our field,

zijn deze 3 eiwitten in het jargon van ons vak bestempeld als

that's called the undruggable genome --

onbehandelbaar genoom,

which is like calling a computer unsurfable

wat hetzelfde is als het internet "on-surfbaar" te noemen

of de maan onbewandelbaar.

or the Moon unwalkable.

It's a horrible term of trade.

Het is een verschrikkelijke vakterm.

But what it means

Het betekent

is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins,

dat we niet in staat zijn een aanknopingspunt in deze eiwitten te vinden

waarin we, als moleculaire slotenmakers,

into which we, like molecular locksmiths,

can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.

een klein, actief, organisch molecuul

of geneesmiddel kunnen plaatsen.

Toen ik in opleiding was voor klinische geneeskunde

Now, as I was training in clinical medicine

en hematologie en oncologie

and hematology and oncology and stem-cell transplantation,

en stamceltransplantatie,

what we had instead,

was het anders.

cascading through the regulatory network at the FDA,

Door het netwerk van regelgeving van de Food and Drug Administration

druppelden de volgende stoffen naar beneden:

were these substances:

arsenic,

arsenicum, thalidomide (softenon)

thalidomide,

en deze chemische afgeleide

and this chemical derivative of nitrogen mustard gas.

van stikstofmosterd.

And this is the 21st century.

We leven in de 21ste eeuw.

And so, I guess you'd say,

Teleurgesteld door

dissatisfied with the performance and quality of these medicines,

de werking en kwaliteit van deze geneesmiddelen,

I went back to school, in chemistry,

ben ik weer scheikunde gaan studeren,

met het idee

with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry

dat als ik het vak van onderzoeksscheikunde leerde

and approaching it in the context of this brave new world

en het benaderde in de context van onze nieuwe wereld

of the open source,

van de open source,

de crowd source,

the crowd source,

the collaborative network that we have access to within academia,

en de samenwerkingsverbanden in de academische wereld,

that we might more quickly bring powerful and targeted therapies

dat we misschien sneller

betere en gerichtere therapieën

voor onze patiënten zouden krijgen.

to our patients.

And so, please consider this a work in progress,

Beschouw dit daarom als werk in uitvoering.

Toch wil ik jullie een verhaal vertellen

but I'd like to tell you today a story

over een zeldzame vorm van kanker,

about a very rare cancer called midline carcinoma,

midline carcinoom genaamd.

Over het eiwit,

about the undruggable protein target that causes this cancer,

het onbehandelbare eiwit dat deze vorm van kanker veroorzaakt,

BRD4 genaamd,

called BRD4,

and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute,

en over een molecuul

ontwikkeld in mijn lab van het Dana Farber Kankerinstituut

called JQ1,

genaamd JQ1, dat we liefkozend Jun Qi noemen

which we affectionately named for Jun Qi,

naar de scheikundige die het gemaakt heeft.

the chemist that made this molecule.

Now, BRD4 is an interesting protein.

BRD4 is een interessant eiwit.

You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient,

Je kunt je afvragen: bij alle moeite die kanker doet om onze patiënt te doden,

hoe kan het van zichzelf onthouden dat het kanker is?

how does it remember it's cancer?

Als het z'n genoom afwikkelt,

When it winds up its genome,

divides into two cells and unwinds again,

zich splitst in 2 cellen en zich weer ontvouwt,

why does it not turn into an eye, into a liver,

waarom wordt het dan geen oog of een lever?

Het heeft toch alle genen om dit te doen?

as it has all the genes necessary to do this?

It remembers that it's cancer.

Het heeft onthouden dat het kanker is.

And the reason is that cancer, like every cell in the body,

Dit komt omdat kanker, net als elke andere cel in het lichaam,

kleine moleculaire bladwijzers achterlaat,

places little molecular bookmarks,

kleine Post-its,

little Post-it notes,

that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing."

die de cel helpen te onthouden "Ik ben kanker en ik moet blijven groeien."

Deze kleine Post-its

And those Post-it notes involve this and other proteins of its class --

betrekken deze en andere eiwitten van dezelfde klasse erbij,

de zogeheten bromodomeinen.

so-called bromodomains.

So we developed an idea, a rationale,

Daarom hebben we het volgende basisidee ontwikkeld:

that perhaps if we made a molecule

als we een molecuul kunnen maken

that prevented the Post-it note from sticking

dat voorkomt dat de Post-it blijft plakken

door binnen te dringen in de kleine ruimte

by entering into the little pocket

at the base of this spinning protein,

aan de basis van dit draaiende eiwit,

then maybe we could convince cancer cells,

dan kunnen we de kankercellen misschien overtuigen,

certainly those addicted to this BRD4 protein,

vooral diegene die verslaafd zijn aan het BRD4 eiwit,

that they're not cancer.

dat ze geen kankercellen zijn.

And so we started to work on this problem.

Dit was ons uitgangspunt.

We developed libraries of compounds

We ontwikkelden overzichten van verbindingen

en kwamen uiteindelijk uit op deze en vergelijkbare stoffen,

and eventually arrived at this and similar substances

genaamd JQ1.

called JQ1.

Now, not being a drug company,

Doordat we geen farmaceutisch bedrijf zijn,

we could do certain things, we had certain flexibilities,

konden we bepaalde dingen doen, hadden we vrijheden

that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have.

die de farmaceutische industrie niet heeft.

We just started mailing it to our friends.

We mailden het gewoon naar onze vrienden.

Ik heb een klein lab.

I have a small lab.

We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves.

We dachten: laten we het naar mensen sturen en kijken hoe de moleculen zich gedragen.

We stuurden het naar Oxford, Engeland,

We sent it to Oxford, England,

waar een groep getalenteerde kristallografen ons deze foto bezorgde,

where a group of talented crystallographers provided this picture,

die ons hielp begrijpen

which helped us understand exactly how this molecule is so potent

hoe het komt dat precies dit molecuul zo krachtig is voor dit specifieke eiwit.

for this protein target.

It's what we call a perfect fit of shape complementarity,

Dit is wat we

perfecte complementariteit noemen, het zit als gegoten.

or hand in glove.

Dit is een vrij zeldzame vorm van kanker,

Now, this is a very rare cancer,

deze aan BRD4 verslaafde kankercellen.

this BRD4-addicted cancer.

Daarom werkten we met materiaalmonsters,

And so we worked with samples of material

that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital.

verzameld door jonge pathologen van het Brigham Vrouwenziekenhuis.

Toen we deze cellen behandelden met dit molecuul,

And as we treated these cells with this molecule,

we observed something really striking.

merkten we iets bijzonders op.

De kankercellen,

The cancer cells --

small, round and rapidly dividing,

klein, rond en snel delend,

grew these arms and extensions.

kregen armpjes en uitstulpingen.

They were changing shape.

Ze veranderden van vorm.

In effect,

Met als resultaat dat de kankercel

the cancer cell was forgetting it was cancer

was vergeten dat ze kanker was

en zich ontwikkelde tot een normale cel.

and becoming a normal cell.

Hier werden we heel enthousiast van.

This got us very excited.

De volgende stap zou zijn om dit molecuul bij muizen in te brengen.

The next step would be to put this molecule into mice.

The only problem was there's no mouse model of this rare cancer.

Het enige probleem was dat er geen proefdiermodel van deze zeldzame vorm van kanker was.

Ten tijde van ons onderzoek

And so at the time we were doing this research,

I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut

zorgde ik voor een 29-jarige brandweerman uit Connecticut

die zijn levenseinde naderde

who was very much at the end of life

with this incurable cancer.

met deze ongeneeslijke kanker.

This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung.

Deze aan BRD4 verslaafde kanker

woekerde door zijn linker long.

And he had a chest tube in that was draining little bits of debris.

Hij had een drain in zijn borst voor de afvoer van vervuild lichaamsmateriaal.

Tijdens elke verpleegkundige dienst

And every nursing shift, we would throw this material out.

werd die drain leeggemaakt.

And so we approached this patient

Daarom hebben wij deze patiënt benaderd

and asked if he would collaborate with us.

met de vraag of hij ons wilde helpen.

Could we take this precious and rare cancerous material

Of wij deze kostbare en zeldzame kankercellen

from this chest tube

uit zijn drain mochten gebruiken

and drive it across town and put it into mice

en ze aan de andere kant van de stad in muizen te stoppen

and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug,

om zo klinisch onderzoek te doen

en ze bloot te stellen aan een prototype-geneesmiddel?

well, that would be, of course, impossible

Het zou namelijk onmogelijk en, terecht, illegaal zijn om dat in mensen te doen.

and, rightly, illegal to do in humans.

Hij stemde ermee in.

And he obliged us.

At the Lurie Family Center for Animal Imaging,

In het Lurie Family Centrum voor Medische Beeldvorming bij Dieren

our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice

heeft mijn collega, Andrew Kung, met goed resultaat deze kanker in muizen laten groeien

zonder ook maar het plastic te raken.

without ever touching plastic.

And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET.

Hier zie je de PET-scan van een muis, een "pet"-PET (pet=huisdier).

De kanker groeit

The cancer is growing

as this red, huge mass in the hind limb of this animal.

als een rode, grote massa in de achterpoot van dit dier.

Als we dit behandelen met onze verbinding,

And as we treat it with our compound,

dan zie je deze suikerverslaving,

this addiction to sugar,

deze snelle groei, vervagen.

this rapid growth, faded.

And on the animal on the right,

In het dier aan de rechterzijde

you see that the cancer was responding.

zie je dat de kanker reageert.

We've completed, now, clinical trials

We hebben klinisch onderzoek

in 4 proefdiermodellen met deze aandoening afgerond.

in four mouse models of this disease.

Telkens weer zien we hetzelfde.

And every time, we see the same thing.

The mice with this cancer that get the drug live,

De muizen met deze kanker die het middel krijgen, blijven leven

en diegene die het niet krijgen, sterven snel.

and the ones that don't rapidly perish.

We vroegen ons daarom af:

So we started to wonder,

what would a drug company do at this point?

wat zou een farmaceutisch bedrijf op dit punt doen?

Well, they probably would keep this a secret

Die zouden het geheim houden

until they turn the prototype drug

totdat ze dit geneesmiddel-prototype

into an active pharmaceutical substance.

in een geregistreerd geneesmiddel hadden omgezet.

Daarom deden wij het tegenovergestelde.

So we did just the opposite.

We publiceerden

We published a paper that described this finding

de gegevens van dit onderzoek

at the earliest prototype stage.

in de vroegste prototype-fase.

We gave the world the chemical identity of this molecule,

We gaven de wereld de chemische identiteit van dit molecuul,

typically a secret in our discipline.

normaal een goed bewaard geheim in ons vakgebied.

We told people exactly how to make it.

We vertelden mensen precies hoe ze het konden maken.

We gaven ze ons e-mailadres

We gave them our email address,

suggesting that if they write us,

en suggereerden dat, als ze ons zouden schrijven,

we'll send them a free molecule.

we ze een gratis molecuul toe zouden sturen.

(Laughter)

We zorgden ervoor

We basically tried to create the most competitive environment

dat we de meest competitieve omgeving voor ons lab creërden.

for our lab as possible.

Helaas was dit erg succesvol.

And this was, unfortunately, successful.

(Gelach)

(Laughter)

Because now, we've shared this molecule,

Want nadat we dit molecuul hadden gedeeld,

just since December of last year,

pas sinds afgelopen december,

with 40 laboratories in the United States

met 40 laboratoria in Amerika

en nog eens 30 in Europa,

and 30 more in Europe --

zijn er nu veel farmaceutische bedrijven

many of them pharmaceutical companies,

seeking now to enter this space,

die de arena willen betreden

to target this rare cancer that, thankfully right now,

om deze zeldzame vorm van kanker aan te pakken,

die, gelukkig, momenteel

is quite desirable to study in that industry.

binnen de industrie een gewild onderzoeksonderwerp is.

De resultaten die terugkomen van al deze laboratoria

But the science that's coming back from all of these laboratories

over het gebruik van dit molecuul

about the use of this molecule

hebben ons inzichten verschaft

has provided us insights we might not have had on our own.

die we alleen waarschijnlijk nooit verkregen hadden.

Leukemia cells treated with this compound

Leukemiecellen die behandeld zijn met dit middel

turn into normal white blood cells.

veranderen in normale witte bloedlichaampjes.

Mice with multiple myeloma,

Muizen met multipel myeloom,

an incurable malignancy of the bone marrow,

een ongeneeslijke aandoening van het beenmerg,

respond dramatically

reageren boven verwachting

to the treatment with this drug.

op de behandeling met dit middel.

You might know that fat has memory.

Misschien weet je dat vet een geheugen heeft.

Leuk om dit te kunnen demonstreren.

I'll nicely demonstrate that for you.

(Laughter)

In fact, this molecule

Feitelijk voorkomt dit molecuul

prevents this adipocyte, this fat stem cell,

dat de adipocyte, deze vetstamcel,

from remembering how to make fat,

niet meer weet hoe ze vet moet maken,

such that mice on a high-fat diet,

dusdanig dat muizen op een hoog calorisch dieet,

like the folks in my hometown of Chicago --

zoals de mensen in mijn thuisstad Chicago,

(Laughter)

geen vervette lever krijgen,

fail to develop fatty liver,

wat een groot medisch probleem is.

which is a major medical problem.

Wat dit onderzoek heeft aangetoond,

What this research taught us --

not just my lab, but our institute,

niet alleen in mijn lab, maar in ons instituut

en Harvard Medical School in het algemeen,

and Harvard Medical School more generally --

is dat we unieke middelen in de academische wereld hebben

is that we have unique resources in academia

om geneesmiddelen te ontdekken.

for drug discovery;

that our center, which has tested perhaps more cancer molecules

Ons centrum

dat misschien meer kankercellen wetenschappelijk onderzocht heeft,

in a scientific way

dan enig ander centrum,

than any other,

never made one of its own.

had nooit een eigen molecule gemaakt.

For all the reasons you see listed here,

Om de hier genoemde redenen

we think there's a great opportunity for academic centers

denken wij dat het een grote kans is voor academische centra

to participate in this earliest, conceptually tricky

om bij te dragen aan deze vroege, conceptueel lastige

en creatieve discipline

and creative discipline

of prototype drug discovery.

van onderzoek naar geneesmiddelen-prototypes.

Wat is nu de volgende stap?

So what next?

We have this molecule, but it's not a pill yet.

We hebben dit molecuul, maar het is nog geen geneesmiddel.

Het is nog niet oraal verkrijgbaar.

It's not orally bioavailable.

We need to fix it so we can deliver it to our patients.

We moeten het zo aanpassen, dat we het kunnen toedienen aan onze patiënten.

And everyone in the lab,

Iedereen in ons lab,

especially following the interaction with these patients,

in het bijzonder door de interactie met deze patiënten,

voelt zich genoodzaakt

feels quite compelled to deliver a drug substance

om een op dit molecuul gebaseerd geneesmiddel te ontwikkelen.

based on this molecule.

It's here where I'd say

Op dit punt vragen wij om

that we could use your help and your insights,

jullie hulp en inzichten,

your collaborative participation.

jullie gezamenlijke deelname.

Unlike a drug company, we don't have a pipeline

In tegenstelling tot de farmaceutische industrie

hebben wij geen reeds bestaande pijplijn waar deze moleculen in kunnen.

that we can deposit these molecules into.

We hebben geen marketing- en salesmedewerkers,

We don't have a team of salespeople and marketeers

to tell us how to position this drug against the other.

die ons kunnen vertellen hoe we dit middel in de markt moeten zetten.

What we do have is the flexibility of an academic center

Wat we wel hebben, is de flexibiliteit van de academische centra

om te werken met competente, gemotiveerde,

to work with competent, motivated,

enthusiastic, hopefully well-funded people

enthousiaste en hopelijk goed gefinancieerde mensen

to carry these molecules forward into the clinic

om verder te gaan met deze moleculen in een klinische setting

while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.

en tegelijkertijd het vermogen te behouden

om dit geneesmiddel-prototype met de wereld te delen.

This molecule will soon leave our benches

Dit molecuul zal weldra vanuit ons lab

een klein startend bedrijf ingaan

and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics.

genaamd Tensha Therapeutics.

And, really, this is the fourth of these molecules

Dit is het vierde van deze moleculen

to kind of "graduate" from our little pipeline

dat afzwaait uit onze kleine geneesmiddelenpijplijn,

of drug discovery,

waarvan er twee - een uitwendig geneesmiddel

two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin

voor huidkanker

and an oral substance for the treatment of multiple myeloma --

en een orale substantie voor de behandeling van multipel myeloom -

will actually come to the bedside for the first clinical trial

het bed bereiken

voor een fase één-onderzoek in juli van dit jaar.

in July of this year -- for us, a major and exciting milestone.

Voor ons een grote en spannende mijlpaal.

I want to leave you with just two ideas.

Ik wil besluiten met slechts 2 ideeën.

The first is: if anything is unique about this research,

De eerste is:

als er iets uniek is aan dit onderzoek,

it's less the science than the strategy.

dan is het vooral de strategie en niet zozeer de wetenschap,

This, for us, was a social experiment --

aangezien dit voor ons een sociaal experiment was,

een experiment in wat er zou gebeuren

an experiment in "What would happen if we were as open and honest

als je zo open en eerlijk mogelijk bent,

at the earliest phase of discovery chemistry research

in de vroegst mogelijke ontdekkingsfase

as we could be?"

van scheikundig onderzoek.

This string of letters and numbers

Deze ketting van letters, cijfers,

and symbols and parentheses

symbolen en haakjes

that can be texted, I suppose,

die, naar ik aanneem, per sms

or Twittered worldwide,

of twitter de wereld kunnen rondgaan,

is de chemische blauwdruk van onze basisverbinding.

is the chemical identity of our pro compound.

It's the information that we most need from pharmaceutical companies,

Dat is de informatie die we het hardst nodig hebben

van de farmaceutische industrie,

the information on how these early prototype drugs might work.

de informatie

over hoe deze geneesmiddelen-prototypes mogelijk werken.

Yet this information is largely a secret.

Grotendeels is deze informatie nu geheim.

And so we seek, really, to download

Zo proberen wij

van het uitzonderlijke succes

from the amazing successes of the computer-science industry,

van de computerindustrie 2 principes over te nemen:

two principles -- that of open source and that of crowdsourcing --

die van open source en die van crowdsourcing

om snel en verantwoord

to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics

de ontwikkeling van doelgerichte middelen te versnellen

to patients with cancer.

voor de behandeling van kankerpatiënten.

Now, the business model involves all of you.

Dit bedrijfsmodel raakt jullie allemaal.

This research is funded by the public.

Dit onderzoek is gefinancierd door burgers.

It's funded by foundations.

Het is gefinancierd door stichtingen.

And one thing I've learned in Boston

Als er iets is dat ik in Boston geleerd heb,

is that you people will do anything for cancer, and I love that.

is het dat men alles doet voor kanker, en daar hou ik van.

Jullie fietsen van de ene naar de andere kant van de staat. Jullie lopen de rivier op en af.

You bike across the state, you walk up and down the river.

(Gelach)

(Laughter)

Nergens anders heb ik

I've never seen, really, anywhere,

zulke unieke steun gezien

this unique support for cancer research.

als voor kankeronderzoek.

And so I want to thank you

Daarom wil ik jullie bedanken

for your participation, your collaboration

voor jullie bijdrage, jullie samenwerking

and most of all,

en bovenal voor jullie vertrouwen in onze ideeën.

for your confidence in our ideas.

(Applaus)

(Applause)