Jay Bradner: Open-source cancer research

Tradutor: Rafael Galupa Revisora: Miguel Cabral de Pinho

Mudei-me de Chicago para Boston há 10 anos,

I moved to Boston 10 years ago from Chicago,

with an interest in cancer and in chemistry.

interessado em cancro e em química.

You might know that chemistry is the science of making molecules

Talvez saibam que a química é a ciência de criar moléculas -

or, to my taste,

ou, para mim, novos medicamentos para o cancro.

new drugs for cancer.

And you might also know that, for science and medicine,

E talvez saibam também que, para a ciência e para a medicina,

Boston is a bit of a candy store.

Boston é quase como uma loja de guloseimas.

You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student.

Há tantos sinais de stop em Cambridge

como alunos universitários.

The bar is called the Miracle of Science.

O bar chama-se "O Milagre da Ciência".

The billboards say "Lab Space Available."

Nos placares lê-se "Espaço de Laboratório Disponível".

And it's fair to say that in these 10 years,

E podemos dizer que nos últimos 10 anos

we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution --

testemunhámos absolutamente o início

de uma revolução científica - a da medicina do genoma.

that of genome medicine.

Sabemos agora mais sobre os pacientes que chegam até nós

We know more about the patients that enter our clinic now

do que alguma vez soubémos.

than ever before.

And we're able, finally, to answer the question

E somos capazes, finalmente, de responder à pergunta

que por tantos anos tem sido tão premente:

that's been so pressing for so many years:

Why do I have cancer?

"Porque é que eu tenho cancro?"

This information is also pretty staggering.

Esta informação é também bastante surpreendente.

Talvez saibam que

You might know that, so far, in just the dawn of this revolution,

até agora, mesmo no começo desta revolução,

we know that there are perhaps 40,000 unique mutations

sabemos que existem talvez 40.000 mutações diferentes

a afectar mais de 10.000 genes,

affecting more than 10,000 genes,

and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers,

e que 500 destes genes

são verdadeiros "drivers" (condutores),

causes of cancer.

ou seja, provocam cancro.

Mas comparativamente

Yet comparatively,

we have about a dozen targeted medications.

temos cerca de uma dezena de medicamentos específicos...

And this inadequacy of cancer medicine

E esta inadequação do tratamento do cancro

really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer.

bateu-nos à porta quando foi diagnosticado ao meu pai

um cancro no pâncreas.

Não voámos com ele até Boston.

We didn't fly him to Boston.

We didn't sequence his genome.

Não sequenciámos o seu genoma.

It's been known for decades what causes this malignancy.

Já há décadas que conhecemos

o que causa esta doença.

São três proteínas:

It's three proteins: ras, myc, p53.

Ras, Myc e p53.

This is old information we've known since about the 80s,

Esta informação já é velha e conhecêmo-la desde a década de 80,

yet there's no medicine I can prescribe

mas ainda assim, não há nenhum medicamento que eu possa receitar

to a patient with this or any of the numerous solid tumors

a um paciente com este

ou qualquer um dos vários tumores sólidos

caused by these three ...

provocados por estes três cavaleiros

Horsemen of the Apocalypse that is cancer.

do apocalipse que é o cancro.

There's no ras, no myc, no p53 drug.

Não há nenhum medicamento para o Ras, Myc ou p53.

And you might fairly ask: Why is that?

E vocês podem muito bem perguntar: porquê?

E a resposta, muito insatisfatória mas científica,

And the very unsatisfying yet scientific answer is:

é que é demasiado difícil.

it's too hard.

That for whatever reason,

Que, por qualquer razão,

these three proteins have entered a space, in the language of our field,

estas três proteínas fazem parte do genoma para o qual

that's called the undruggable genome --

não é possível desenvolver fármacos -

which is like calling a computer unsurfable

o que é como dizer que não se pode navegar num computador

ou que não se pode caminhar na Lua.

or the Moon unwalkable.

It's a horrible term of trade.

É uma designação horrível.

But what it means

Mas aquilo que significa

is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins,

é que não conseguimos identificar nestas proteínas uma concavidade hidrofóbica

para a qual nós, como que serralheiros moleculares,

into which we, like molecular locksmiths,

can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.

possamos desenhar uma molécula ou substância química

activa, pequena e orgânica.

Enquanto estive a estagiar em medicina clínica,

Now, as I was training in clinical medicine

em hematologia, em oncologia

and hematology and oncology and stem-cell transplantation,

e transplante de células estaminais

what we had instead,

aquilo que nós tínhamos,

cascading through the regulatory network at the FDA,

vindo da complexa rede da FDA,

eram estas substâncias -

were these substances:

arsenic,

arsénico, talidomida

thalidomide,

e este derivado químico

and this chemical derivative of nitrogen mustard gas.

do gás mostarda de azoto.

And this is the 21st century.

E isto é o século XXI.

And so, I guess you'd say,

E portanto, insatisfeito com

dissatisfied with the performance and quality of these medicines,

o desempenho e a performance destes medicamentos,

I went back to school, in chemistry,

voltei à escola para estudar química

com a ideia

with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry

de que, talvez, ao aprender os artifícios da química criativa

and approaching it in the context of this brave new world

e ao abordá-la no contexto deste admirável mundo novo

of the open source,

do open-source,

do crowd-source,

the crowd source,

the collaborative network that we have access to within academia,

das colaborações a que temos acesso no meio académico,

that we might more quickly bring powerful and targeted therapies

pudéssemos mais rapidamente

trazer terapias específicas e potentes

aos nossos pacientes.

to our patients.

And so, please consider this a work in progress,

E portanto considerem isto, por favor, um trabalho em desenvolvimento.

Mas eu hoje gostaria de vos contar uma história

but I'd like to tell you today a story

sobre um cancro muito raro

about a very rare cancer called midline carcinoma,

chamado carcinoma medial,

sobre a proteína-alvo,

about the undruggable protein target that causes this cancer,

intratável e que causa este cancro,

chamada BRD4,

called BRD4,

and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute,

e sobre uma molécula

desenvolvida no meu laboratório no Instituto Dana Farber para o Cancro

called JQ1,

chamada JQ1, em homenagem a Jun Qi,

which we affectionately named for Jun Qi,

o químico que fez esta molécula.

the chemist that made this molecule.

Now, BRD4 is an interesting protein.

Acontece que a BRD4 é uma proteína interessante.

You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient,

No meio de tudo o que um cancro tenta fazer para matar o nosso doente,

como é que se lembra que é um cancro?

how does it remember it's cancer?

Quando desenrola o seu genoma,

When it winds up its genome,

divides into two cells and unwinds again,

se divide em duas células e se enrola outra vez,

why does it not turn into an eye, into a liver,

porque é que não se torna um olho, um fígado,

se tem todos os genes necessários para isso?

as it has all the genes necessary to do this?

It remembers that it's cancer.

O cancro lembra-se que é um cancro.

And the reason is that cancer, like every cell in the body,

E a razão é que um cancro, tal como qualquer célula do corpo,

tem pequenos marcadores moleculares,

places little molecular bookmarks,

pequenos post-it's

little Post-it notes,

that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing."

que lembram a célula "Sou um cancro, tenho de continuar a crescer".

E estes post-it's

And those Post-it notes involve this and other proteins of its class --

envolvem esta e outras proteínas da sua classe

chamados domínios "bromo" (bromodomínio).

so-called bromodomains.

So we developed an idea, a rationale,

Devolvemos então uma ideia, um raciocínio:

that perhaps if we made a molecule

talvez, se fizéssemos uma molécula

that prevented the Post-it note from sticking

que impedisse o post-it de ficar agarrado

por entrar na pequena concavidade

by entering into the little pocket

at the base of this spinning protein,

na base desta proteína (BRD4),

then maybe we could convince cancer cells,

então talvez pudéssemos convencer as células cancerosas,

certainly those addicted to this BRD4 protein,

especialmente aquelas viciadas na sua proteína BRD4,

that they're not cancer.

que não são um cancro.

And so we started to work on this problem.

E começámos então a trabalhar nesta ideia.

We developed libraries of compounds

Desenvolvemos bibliotecas de compostos

e finalmente chegámos a esta substância (e outras similares)

and eventually arrived at this and similar substances

chamada JQ1.

called JQ1.

Now, not being a drug company,

Ora, não sendo nós uma empresa farmacêutica,

we could do certain things, we had certain flexibilities,

pudémos fazer determinadas coisas, tínhamos uma certa flexibilidade,

that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have.

que eu respeito que uma indústria farmacêutica não tenha.

We just started mailing it to our friends.

Começámos a enviá-la por correio aos nossos amigos.

Eu tenho um laboratório pequeno.

I have a small lab.

We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves.

Pensámos simplesmente enviá-la para algumas pessoas para perceber como que é esta molécula se comporta.

E enviámo-la para Oxford, Inglaterra,

We sent it to Oxford, England,

onde um grupo de talentosos cristalógrafos forneceu esta imagem,

where a group of talented crystallographers provided this picture,

que nos ajudou a compreender exactamente

which helped us understand exactly how this molecule is so potent

como é que esta molécula é tão potente para esta proteína-alvo.

for this protein target.

It's what we call a perfect fit of shape complementarity,

É o que chamamos de uma perfeita

complementaridade de formas, assenta como uma luva.

or hand in glove.

Lembrem-se que este é um cancro muito raro,

Now, this is a very rare cancer,

este cancro viciado em BRD4.

this BRD4-addicted cancer.

E por isso trabalhámos com amostras

And so we worked with samples of material

that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital.

que foram recolhidas por jovens patologistas do Hospital de Mulheres de Brigham.

E à medida que tratámos estas células com esta molécula,

And as we treated these cells with this molecule,

we observed something really striking.

observámos algo verdadeiramente surpreendente.

As células do cancro,

The cancer cells --

small, round and rapidly dividing,

pequenas, arredondas e dividindo-se rapidamente,

grew these arms and extensions.

desenvolveram estas extensões e ramificações.

They were changing shape.

Estavam a mudar de forma.

In effect,

De facto, as células do cancro

the cancer cell was forgetting it was cancer

estavam a esquecer que eram cancro

e a tornar-se células normais.

and becoming a normal cell.

Ficámos muito entusiasmados!

This got us very excited.

O próximo passo seria introduzir esta molécula em ratinhos.

The next step would be to put this molecule into mice.

The only problem was there's no mouse model of this rare cancer.

O único problema é que não há nenhum modelo de ratinho para este tipo de cancro.

E na altura em que estávamos a fazer estas experiências,

And so at the time we were doing this research,

I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut

eu estava a tomar conta de um bombeiro de 29 anos do Connecticut

que estava mesmo às portas da morte

who was very much at the end of life

with this incurable cancer.

com este cancro incurável.

This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung.

Este cancro dependente de BRD4

estava a crescer pelo seu pulmão esquerdo

And he had a chest tube in that was draining little bits of debris.

e um tubo inserido no peito drenava alguns detritos.

E a cada turno de enfermagem,

And every nursing shift, we would throw this material out.

este material era deitado fora.

And so we approached this patient

Perguntámos então ao doente

and asked if he would collaborate with us.

se gostaria de colaborar connosco.

Could we take this precious and rare cancerous material

Podemos retirar este precioso e raro material tumoral

from this chest tube

do tubo no peito,

and drive it across town and put it into mice

levá-lo até ao outro lado da cidade, introduzi-lo em ratinhos,

and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug,

e tentar fazer um ensaio clínico

para testar um novo medicamento?

well, that would be, of course, impossible

É que seria impossível e ilegal fazer isto em humanos.

and, rightly, illegal to do in humans.

E ele disse que nos obrigava a fazê-lo.

And he obliged us.

At the Lurie Family Center for Animal Imaging,

No Centro Lurie Family para Imagiologia Animal,

our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice

o meu colega Andrew Kung conseguiu fazer este cancro crescer em ratinhos

sem nunca tocar em plástico.

without ever touching plastic.

And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET.

E podem ver aqui o resultado de uma PET a um dos ratinhos.

Esta massa grande e vermelha

The cancer is growing

as this red, huge mass in the hind limb of this animal.

no pata traseira do animal é o cancro a crescer.

E à medida que o tratamos com a nossa molécula,

And as we treat it with our compound,

esta dependência de açúcar,

this addiction to sugar,

este crescimento rápido, desvaneceu-se.

this rapid growth, faded.

And on the animal on the right,

E no animal à direita,

you see that the cancer was responding.

podem ver que o cancro está a responder.

We've completed, now, clinical trials

Até agora já realizámos ensaios clínicos

em quatro modelos de ratinho desta doença.

in four mouse models of this disease.

E observamos sempre a mesma coisa.

And every time, we see the same thing.

The mice with this cancer that get the drug live,

Os ratinhos com este cancro que recebem o medicamento sobrevivem,

e os que não recebem morrem rapidamente.

and the ones that don't rapidly perish.

Começámos então a pensar:

So we started to wonder,

what would a drug company do at this point?

o que faria uma indústria farmacêutica nesta fase?

Well, they probably would keep this a secret

Bom, provavelmente manteriam segredo

until they turn the prototype drug

até que tornassem esta molécula-protótipo

into an active pharmaceutical substance.

num fármaco activo.

E portanto fizemos exactamente o contrário.

So we did just the opposite.

Publicámos um artigo

We published a paper that described this finding

a descrever a nossa descoberta

at the earliest prototype stage.

no estágio mais precoce do protótipo.

We gave the world the chemical identity of this molecule,

Revelámos ao mundo a identidade química desta molécula,

typically a secret in our discipline.

o que costuma ser um segredo na nossa área.

We told people exactly how to make it.

Dissémos às pessoas exactamente como a fazer.

Demos-lhes o nosso e-mail

We gave them our email address,

suggesting that if they write us,

sugerindo que, se quisessem,

we'll send them a free molecule.

lhes enviaríamos uma molécula grátis.

(Laughter)

Basicamente, tentámos criar

We basically tried to create the most competitive environment

no nosso laboratório um ambiente o mais competitivo possível.

for our lab as possible.

E isto foi, infelizmente, um sucesso.

And this was, unfortunately, successful.

(Risos)

(Laughter)

Because now, we've shared this molecule,

Porque, agora que partilhámos esta molécula,

just since December of last year,

desde Dezembro do ano passado,

with 40 laboratories in the United States

com 40 laboratórios nos EUA

e outros 30 na Europa,

and 30 more in Europe --

muitos dos quais de indústrias farmacêuticas,

many of them pharmaceutical companies,

seeking now to enter this space,

que passaram a querer entrar na corrida

to target this rare cancer that, thankfully right now,

para curar este cancro raro

que, por agora, e felizmente,

is quite desirable to study in that industry.

tornou-se desejável estudar nesta indústria.

E a ciência que está a vir de todos estes laboratórios

But the science that's coming back from all of these laboratories

sobre o uso desta molécula

about the use of this molecule

tem-nos providenciado resultados

has provided us insights we might not have had on our own.

a que talvez não chegássemos por nós mesmos.

Leukemia cells treated with this compound

Células leucémicas tratadas com esta substância

turn into normal white blood cells.

transformam-se em glóbulos brancos normais.

Mice with multiple myeloma,

Ratinhos com mieloma múltiplo,

an incurable malignancy of the bone marrow,

uma doença incurável da medula óssea,

respond dramatically

responderam drasticamente

to the treatment with this drug.

ao tratamento com este fármaco.

You might know that fat has memory.

Talvez saibam que a gordura tem memória.

Ainda bem que vos posso mostrar isso.

I'll nicely demonstrate that for you.

(Laughter)

In fact, this molecule

E, de facto, esta molécula

prevents this adipocyte, this fat stem cell,

impede que este adipócito, esta célula estaminal de gordura,

from remembering how to make fat,

se lembre de como a produzir

such that mice on a high-fat diet,

de tal modo que ratinhos com uma dieta rica em gordura,

like the folks in my hometown of Chicago --

tal como os meus conterrâneos de Chicago,

(Laughter)

não desenvolvem fígado gordo,

fail to develop fatty liver,

que é um grande problema médico.

which is a major medical problem.

O que esta investigação nos ensinou -

What this research taught us --

not just my lab, but our institute,

não só ao meu laboratório, mas ao nosso instituto

e à Harvard Medical School em geral -

and Harvard Medical School more generally --

é que temos recursos únicos no meio académico

is that we have unique resources in academia

para a descoberta de medicamentos.

for drug discovery;

that our center, which has tested perhaps more cancer molecules

Que o nosso centro,

que talvez tenha testado cientificamente mais moléculas anti-cancro

in a scientific way

do que qualquer outro,

than any other,

never made one of its own.

nunca fez nenhuma por si próprio.

For all the reasons you see listed here,

Por todas as razões que vêem listadas aqui,

we think there's a great opportunity for academic centers

achamos que há uma grande oportunidade para os centros académicos

to participate in this earliest, conceptually tricky

participarem nesta disciplina precoce, criativa

e conceptualmente difícil

and creative discipline

of prototype drug discovery.

que é a descoberta de protótipos de medicamentos.

E o que vem a seguir?

So what next?

We have this molecule, but it's not a pill yet.

Temos esta molécula, mas ainda não é um comprimido.

Não está disponível por via oral.

It's not orally bioavailable.

We need to fix it so we can deliver it to our patients.

Precisamos de a trabalhar, para que possamos dá-la aos nossos doentes.

And everyone in the lab,

E todos nós neste laboratório,

especially following the interaction with these patients,

especialmente depois da interacção com estes doentes,

sentimo-nos extremamente compelidos

feels quite compelled to deliver a drug substance

a desenvolver um medicamento baseado nesta molécula.

based on this molecule.

It's here where I'd say

É agora que tenho de vos dizer

that we could use your help and your insights,

que poderíamos usar a vossa ajuda e os vossos conhecimentos,

your collaborative participation.

a vossa colaboração.

Unlike a drug company, we don't have a pipeline

Ao contrário de uma indústria farmacêutica,

não temos fábricas para onde podemos mandar estas moléculas.

that we can deposit these molecules into.

Não temos uma equipa de vendas e de marketing

We don't have a team of salespeople and marketeers

to tell us how to position this drug against the other.

que nos diga como posicionar este fármaco no mercado em relação aos outros.

What we do have is the flexibility of an academic center

O que nós temos é a flexibilidade de um centro académico

para trabalhar com pessoas competentes, motivadas,

to work with competent, motivated,

enthusiastic, hopefully well-funded people

entusiásticas e, esperemos, com bom financiamento,

to carry these molecules forward into the clinic

para que levem estas moléculas até à clínica

while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.

enquanto preservamos a nossa capacidade

de partilhar mundialmente este protótipo.

This molecule will soon leave our benches

Em breve esta molécula deixará a nossa bancada

e irá para uma pequena empresa startup

and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics.

chamada Tensha Therapeutics.

And, really, this is the fourth of these molecules

E, acreditem, esta é a quarta das moléculas

to kind of "graduate" from our little pipeline

que se "emanciparam" da nossa pequena linha de montagem para a descoberta de medicamentos.

of drug discovery,

Uma delas é de aplicação tópica

two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin

para um linfoma da pele

and an oral substance for the treatment of multiple myeloma --

e outra um comprimido para tratar o mieloma múltiplo -

will actually come to the bedside for the first clinical trial

ambas chegarão aos doentes

para um primeiro ensaio clínico em Julho deste ano.

in July of this year -- for us, a major and exciting milestone.

Para nós, é um marco importante e excitante.

I want to leave you with just two ideas.

Quero deixar-vos com apenas duas ideias.

The first is: if anything is unique about this research,

A primeira é que

se há alguma coisa única sobre esta investigação

it's less the science than the strategy.

não é tanto a ciência mas a estratégia -

This, for us, was a social experiment --

para nós isto foi uma experiência social,

uma experiência para ver o que aconteceria

an experiment in "What would happen if we were as open and honest

se fôssemos tão transparentes e honestos

at the earliest phase of discovery chemistry research

quanto possível, desde a primeira fase da descoberta

as we could be?"

de um medicamento.

This string of letters and numbers

Esta sequência de letras e números

and symbols and parentheses

e símbolos e parêntesis

that can be texted, I suppose,

que pode ser enviada, por exemplo,

or Twittered worldwide,

pelo Twitter para todo o mundo,

é a identidade química do nosso pré-composto.

is the chemical identity of our pro compound.

It's the information that we most need from pharmaceutical companies,

É a informação que mais precisamos

das indústrias farmacêuticas,

the information on how these early prototype drugs might work.

a informação

sobre como estes protótipos de medicamentos podem funcionar.

Yet this information is largely a secret.

Ainda assim, esta informação é um grande segredo.

And so we seek, really, to download

E por isso desejamos mesmo

extrair dois princípios a partir dos

from the amazing successes of the computer-science industry,

fantásticos sucessos da indústria informática:

two principles -- that of open source and that of crowdsourcing --

o open-source e o crowdsourcing,

para acelerar rapidamente

to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics

e responsavelmente, a distribuição de terapias específicas

to patients with cancer.

aos doentes com cancro.

Now, the business model involves all of you.

Mas este modelo de negócio envolve vocês todos.

This research is funded by the public.

Esta investigação é financiada pelo público.

It's funded by foundations.

É financiada por fundações.

And one thing I've learned in Boston

E uma coisa que aprendi em Boston

is that you people will do anything for cancer, and I love that.

é que vocês fazem o que for preciso pelo cancro - e eu adoro isso.

Andam de bicicleta por todo o estado. Seguem o rio para cima e para baixo.

You bike across the state, you walk up and down the river.

(Risos)

(Laughter)

Nunca vi mesmo em mais lado nenhum

I've never seen, really, anywhere,

este apoio único

this unique support for cancer research.

à investigação do cancro.

And so I want to thank you

E por isso quero agradecer-vos

for your participation, your collaboration

pela vossa participação, pela vossa colaboração,

and most of all,

e sobretudo pela vossa confiança nas nossas ideias.

for your confidence in our ideas.

(Aplausos)

(Applause)