How a long-forgotten virus could help us solve the antibiotics crisis | Alexander Belcredi

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TED


下の英語字幕をダブルクリックすると動画を再生できます。

翻訳: Tamami Inoue 校正: Masaki Yanagishita
00:12
Take a moment
0
12873
1422
少し時間を取って
00:14
and think about a virus.
1
14319
1516
ウイルスについて考えてください
00:16
What comes to your mind?
2
16913
1793
思い浮かんだのは?
00:18
An illness?
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18730
1253
病気?
00:20
A fear?
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20007
1326
恐怖?
00:21
Probably something really unpleasant.
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21357
2006
多分 本当に不快な何かでしょう
00:23
And yet, viruses are not all the same.
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23387
2547
それでも ウイルスは 全て同じではありません
00:25
It's true, some of them cause devastating disease.
7
25958
3531
確かに ウィルスのいくつかは 重病の原因です
00:29
But others can do the exact opposite -- they can cure disease.
8
29513
4087
しかし 一方で 逆に 病気を治癒させるかもしれません
そのウイルスは 「(バクテリオ)ファージ」と言います
00:33
These viruses are called "phages."
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33624
2032
00:36
Now, the first time I heard about phages was back in 2013.
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36125
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私がファージについて 初めて耳にしたのは 2013年です
00:39
My father-in-law, who's a surgeon,
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39458
2151
私の義父は外科医で
00:41
was telling me about a woman he was treating.
12
41633
2420
治療中の女性患者について教えてくれました
00:44
The woman had a knee injury, required multiple surgeries,
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その女性は膝を怪我して 何度も手術しなければなりません
00:47
and over the course of these,
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1453
一連の手術が終わっても
00:48
developed a chronic bacterial infection in her leg.
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48697
2872
彼女の脚は慢性細菌感染症に 罹っていました
00:51
Unfortunately for her,
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1260
不幸にも
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the bacteria causing the infection also did not respond
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3033
この感染症の病原菌は
00:55
to any antibiotic that was available.
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どの抗生剤も無効だったのです
00:58
So at this point, typically, the only option left is to amputate the leg
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3389
このような場合 通常は 感染拡大を防ぐために
01:02
to stop the infection from spreading further.
20
62220
2412
脚を切断するしかないのです
01:05
Now, my father-in-law was desperate for a different kind of solution,
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3531
でも 義父は 違う治療法を 切望していました
01:08
and he applied for an experimental, last-resort treatment using phages.
22
68823
4502
そして 最終手段として ファージを使った臨床試験に申請しました
01:13
And guess what? It worked.
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73727
1866
なんと それが功を奏しました
01:15
Within three weeks of applying the phages, the chronic infection had healed up,
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75617
4166
ファージを使用して3週間以内に その慢性感染症は完治しました
01:19
where before, no antibiotic was working.
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79807
2667
抗生物質が無効だったのにです
01:22
I was fascinated by this weird conception:
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3915
私はウイルスを使用して 感染症を治療するという
01:27
viruses curing an infection.
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87522
2221
風変わりな概念に惹かれました
01:30
To this day, I am fascinated by the medical potential of phages.
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90617
3476
それから今日まで 私はファージの 医学的将来性に魅了されています
01:34
And I actually quit my job last year to build a company in this space.
29
94117
3668
そして この分野の会社を作るために 去年 実は仕事を辞めました
01:38
Now, what is a phage?
30
98760
1400
では ファージとは何か?
01:41
The image that you see here was taken by an electron microscope.
31
101465
3706
こちらは電子顕微鏡の画像です
01:45
And that means what we see on the screen is in reality extremely tiny.
32
105195
3734
つまり こちらの画面は 非常に小さい世界です
01:49
The grainy thing in the middle with the head, the long body
33
109250
3767
中央に写った 頭と長い胴体と たくさんの足がある—
01:53
and a number of feet --
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1449
ザラザラに写っている物体
01:54
this is the image of a prototypical phage.
35
114514
2690
これが典型的なファージです
01:57
It's kind of cute.
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117228
1222
ある意味 可愛いですね
01:58
(Laughter)
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118474
1555
(笑)
02:00
Now, take a look at your hand.
38
120958
2000
さて ご自分の手を見てください
02:03
In our team, we've estimated that you have more than 10 billion phages
39
123829
4246
私たちのチームは 片手には 100億以上のファージがいると
02:08
on each of your hands.
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128099
1467
推測しています
02:09
What are they doing there?
41
129940
1738
そこで何をしてるのかな?
02:11
(Laughter)
42
131702
1248
(笑)
02:12
Well, viruses are good at infecting cells.
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132974
2794
そう ウイルスは 細胞への感染が得意です
02:15
And phages are great at infecting bacteria.
44
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2214
ファージは 細菌への 感染能力が高く
02:18
And your hand, just like so much of our body,
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138030
2428
手は 私たちの体の大部分と同様に
02:20
is a hotbed of bacterial activity,
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2436
細菌活動の温床です
02:22
making it an ideal hunting ground for phages.
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ファージにとっては 理想の狩場になっています
02:26
Because after all, phages hunt bacteria.
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146204
2849
ファージは細菌を捕食しますからね
02:29
It's also important to know that phages are extremely selective hunters.
49
149910
3576
また ファージは獲物を選ぶ猟師だと 知っておいてください
02:34
Typically, a phage will only infect a single bacterial species.
50
154014
3933
通常 ファージは 1種類の細菌のみに感染します
02:38
So in this rendering here, the phage that you see
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158648
2992
こちらは 皮膚や傷の 感染症の原因菌であり
02:41
hunts for a bacterium called Staphylococcus aureus,
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161664
3166
薬剤耐性化したものが MRSAとして知られている
02:44
which is known as MRSA in its drug-resistant form.
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164854
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黄色ブドウ球菌という細菌を
02:48
It causes skin or wound infections.
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168133
2133
捕まえようとしているファージです
02:51
The way the phage hunts is with its feet.
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2759
ファージは足を使って狩をします
02:54
The feet are actually extremely sensitive receptors,
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174364
2498
足は このうえなく 敏感な受容体です
02:56
on the lookout for the right surface on a bacterial cell.
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176886
2875
細菌細胞表面の 適切な場所を探し出します
03:00
Once it finds it,
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180158
1252
ファージは そこを見つけると
03:01
the phage will latch on to the bacterial cell wall
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181434
2929
バクテリアの細胞壁にくっ付き
03:04
and then inject its DNA.
60
184387
1600
DNAを注入します
03:06
DNA sits in the head of the phage
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186371
1666
DNAはファージの頭部にあるので
03:08
and travels into the bacteria through the long body.
62
188061
2789
長い胴体を通って細菌に入ります
03:11
At this point, the phage reprograms the bacteria
63
191307
2691
その時点で ファージは 新ファージを大量に作るように
03:14
into producing lots of new phages.
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194022
2373
細菌を再プログラム化します
03:16
The bacteria, in effect, becomes a phage factory.
65
196419
2932
それに応じて 細菌は ファージ工場になります
03:19
Once around 50-100 phages have accumulated within the bacteria cell,
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199704
3960
ファージが細菌の細胞内で 約50 ~ 100個程度まで増殖すると
03:23
the phages are then able to release a protein
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203688
2389
今度は細菌の細胞壁を破壊する—
03:26
that disrupts the bacteria cell wall.
68
206101
2076
タンパク質を放出できます
03:28
As the bacteria bursts, the phages move out
69
208514
3166
細菌が爆発し ファージが出てきます
03:31
and go on the hunt again for a new bacteria to infect.
70
211704
2755
そして 新たに感染する細菌を 探し続けます
03:35
Now, I'm sorry, this probably sounded like a scary virus again.
71
215371
3095
すいません 何だか恐ろしいウイルスみたいですね
03:39
But it's exactly this ability of phages --
72
219220
2643
しかし これはファージの能力です
03:41
to multiply within the bacteria and then kill them --
73
221887
2691
細菌内で繁殖して殺すのは
03:44
that make them so interesting from a medical point of view.
74
224602
3137
医学的に見れば とても興味深いのです
03:47
The other part that I find extremely interesting
75
227763
2277
他にも 私が発見した 非常に面白い部分は
03:50
is the scale at which this is going on.
76
230064
2254
将来性の大きさです
03:52
Now, just five years ago, I really had no clue about phages.
77
232342
3484
5年前の私は ファージさえ知らなかったのです
03:55
And yet, today I would tell you they are part of a natural principle.
78
235850
3464
今日でも ファージは 自然原則の一部にすぎません
03:59
Phages and bacteria go back to the earliest days of evolution.
79
239694
4008
ファージと細菌は 進化の初期段階から
04:03
They have always existed in tandem, keeping each other in check.
80
243726
3501
いつも隣同士に存在し 互いにけん制し合ってきました
04:07
So this is really the story of yin and yang, of the hunter and the prey,
81
247765
3872
これは正に 顕微鏡のレベルでの 陰と陽の物語
04:11
at a microscopic level.
82
251661
1584
狩人と獲物の物語です
04:14
Some scientists have even estimated
83
254005
2231
一部の科学者は ファージが
04:16
that phages are the most abundant organism on our planet.
84
256260
3730
地球上で最も多い生物だと 推測しています
04:20
So even before we continue talking about their medical potential,
85
260863
3071
私たちが ファージの 医学的将来性を語る以前に
04:23
I think everybody should know about phages and their role on earth:
86
263958
3164
地球上で 細菌を捕食するという ファージの役割を
04:27
they hunt, infect and kill bacteria.
87
267146
2400
誰もが 知るべきだと思います
04:30
Now, how come we have something that works so well in nature,
88
270550
2961
さて 自然に日常的に 我々の周りのあちこちに
04:33
every day, everywhere around us,
89
273535
2391
しかも 世界のほぼ全域に
04:35
and yet, in most parts of the world,
90
275950
1754
こんな働き者がいるのに
04:37
we do not have a single drug on the market
91
277728
2016
この原理を使い 細菌感染を根治する薬が
04:39
that uses this principle to combat bacterial infections?
92
279768
3008
市場に一切出ていないのは なぜでしょう?
04:43
The simple answer is: no one has developed this kind of a drug yet,
93
283458
3818
それは単に その薬の開発者が いなかったからですし
04:47
at least not one that conforms to the Western regulatory standards
94
287300
3159
少なくとも 多くの国が採用した 欧米の規制基準に
04:50
that set the norm for so much of the world.
95
290483
2201
当てはまらなかったのです
04:53
To understand why, we need to move back in time.
96
293251
2838
その理由を理解するために 時代をさかのぼることが必要です
04:57
This is a picture of Félix d'Herelle.
97
297298
2198
この写真の人物は フェリックス・デレーユです
04:59
He is one of the two scientists credited with discovering phages.
98
299520
3446
ファージを発見した功績のある 2人の科学者の内の1人です
05:02
Except, when he discovered them back in 1917, he had no clue
99
302990
3756
しかし 1917年当時 彼は 自分が発見したものが何なのか
05:06
what he had discovered.
100
306770
1473
見当もつきませんでした
05:08
He was interested in a disease called bacillary dysentery,
101
308720
3288
彼は細菌性赤痢という病気に 興味がありました
05:12
which is a bacterial infection that causes severe diarrhea,
102
312032
2873
赤痢は深刻な下痢を引き起こす 細菌感染症です
05:14
and back then, was actually killing a lot of people,
103
314929
2444
当時 細菌感染の治療法が なかったので
05:17
because after all, no cure for bacterial infections had been invented.
104
317397
3744
多くの人が 細菌性赤痢で亡くなりました
05:21
He was looking at samples from patients who had survived this illness.
105
321165
3910
デレーユが 細菌性赤痢を生き延びた患者の サンプルを観察していると
05:25
And he found that something weird was going on.
106
325099
2233
奇妙なことが起きているのを 発見しました
05:27
Something in the sample was killing the bacteria
107
327356
2356
サンプルの中で 赤痢の病原菌らしきものを
05:29
that were supposed to cause the disease.
108
329736
2190
何かが殺しているのです
05:31
To find out what was going on, he did an ingenious experiment.
109
331950
3040
その起きたこと明らかにするため 彼は巧妙な実験をしました
05:35
He took the sample, filtered it
110
335395
2120
サンプルを手に取り
05:37
until he was sure that only something very small could have remained,
111
337539
3255
微小物だけが残っていると確信が持てるまで 徹底的に ろ過し
05:40
and then took a tiny drop and added it to freshly cultivated bacteria.
112
340818
4245
その たった一滴を 新たに培養中の細菌に加えたのです
05:45
And he observed that within a number of hours,
113
345087
2176
そして 数時間後 細菌が殺されたことが
05:47
the bacteria had been killed.
114
347287
1965
観察されました
05:49
He then repeated this, again filtering, taking a tiny drop,
115
349276
3777
デレーユは その実験を繰り返しました
05:53
adding it to the next batch of fresh bacteria.
116
353077
2574
再び ろ過液を一滴 新たな細菌に入れました
05:55
He did this in sequence 50 times,
117
355675
2507
この操作を 50回 繰り返しました
05:58
always observing the same effect.
118
358206
1865
観察された結果は いつも同じでした
06:00
And at this point, he made two conclusions.
119
360095
2722
そこで 彼は 2つの結論を出しました
06:02
First of all, the obvious one: yes, something was killing the bacteria,
120
362841
3437
まず 明らかなのは 何かが細菌を殺していたことです
06:06
and it was in that liquid.
121
366302
1496
それは ろ過液の中にいました
06:07
The other one: it had to be biologic in nature,
122
367822
2785
そして もう1つ たった一滴で 絶大な効果があるということは
06:10
because a tiny drop was sufficient to have a huge impact.
123
370631
3675
それが 本質的に 生物だということです
06:14
He called the agent he had found an "invisible microbe"
124
374853
3224
デレーユは その発見物を 「見えない微生物」と呼び
06:18
and gave it the name "bacteriophage,"
125
378101
1805
「バクテリアを食う存在」という意味で
06:19
which, literally translated, means "bacteria eater."
126
379930
2433
「バクテリオファージ」と 名付けました
06:22
And by the way, this is one of the most fundamental discoveries
127
382800
2992
ちなみに これは現代微生物学の
06:25
of modern microbiology.
128
385816
1309
基礎的な発見の1つです
06:27
So many modern techniques go back to our understanding of how phages work --
129
387149
4214
ゲノム編集や他の分野での とても多くの現代技術の源流は
06:31
in genomic editing, but also in other fields.
130
391387
2294
ファージの働きの理解にまで さかのぼります
06:33
And just today, the Nobel Prize in chemistry was announced
131
393705
2959
ちょうど今日 ノーベル化学賞が発表されました
06:36
for two scientists who work with phages and develop drugs based on that.
132
396688
3881
ファージを研究し それを基に薬を開発した2人の科学者です
06:41
Now, back in the 1920s and 1930s,
133
401631
2127
では 1920年代と 1930年代に戻りましょう
06:43
people also immediately saw the medical potential of phages.
134
403782
2913
当時の人は ファージの 医学的将来性をすぐに認めました
06:46
After all, albeit invisible,
135
406719
1659
結局のところ 見えないけど
06:48
you had something that reliably was killing bacteria.
136
408402
2523
間違いなく細菌を殺すものです
06:51
Companies that still exist today, such as Abbott, Squibb or Lilly,
137
411489
3461
今日も存在しているアボット社や スクイブ社や リリー社は
06:54
sold phage preparations.
138
414974
1600
ファージ製剤を販売していました
06:57
But the reality is, if you're starting with an invisible microbe,
139
417204
3056
しかし 実際は 目に見えない微生物なので
07:00
it's very difficult to get to a reliable drug.
140
420284
2407
効果の安定した薬を見つけるのは困難でした
07:03
Just imagine going to the FDA today
141
423117
1992
今日 FDAへ行って
07:05
and telling them all about that invisible virus
142
425133
2306
見えないファージを 患者に投与したいと
07:07
you want to give to patients.
143
427463
1593
あれこれ伝えるところを想像して下さい
07:09
So when chemical antibiotics emerged in the 1940s,
144
429752
2920
そのため 1940年代に 抗生物質が登場すると
07:12
they completely changed the game.
145
432696
2091
状況が一変しました
07:14
And this guy played a major role.
146
434811
2008
その立役者はこの人です
07:16
This is Alexander Fleming.
147
436843
1294
アレクサンダー・フレミングは
07:18
He won the Nobel Prize in medicine
148
438161
1809
最初の抗生物質ペニシリンの
07:19
for his work contributing to the development
149
439994
2135
開発に貢献したため
07:22
of the first antibiotic, penicillin.
150
442153
1967
ノーベル生理学医学賞を受賞しました
07:24
And antibiotics really work very differently than phages.
151
444871
4127
抗生物質の作用は ファージとまったく違います
07:29
For the most part, they inhibit the growth of the bacteria,
152
449022
2777
抗生物質は 多くの場合 細菌の成長を抑制するもので
07:31
and they don't care so much which kind of bacteria are present.
153
451823
3072
存在する細菌の種類は あまり関係ありません
07:35
The ones that we call broad-spectrum
154
455196
1930
ことに 広域スペクトラム抗生剤は
07:37
will even work against a whole bunch of bacteria out there.
155
457150
3592
多くの細菌に効果を発揮します
07:40
Compare that to phages, which work extremely narrowly
156
460766
2494
これは作用範囲が とても狭く
1種の細菌のみに作用する ファージと比較して
07:43
against one bacterial species,
157
463284
1443
07:44
and you can see the obvious advantage.
158
464751
2055
明らかな利点です
07:47
Now, back then, this must have felt like a dream come true.
159
467575
2851
当時では 夢のような話です
07:50
You had a patient with a suspected bacterial infection,
160
470450
3199
細菌感染が疑わしい患者がいたら
07:53
you gave him the antibiotic,
161
473673
1595
抗生物質を与えればいいのです
07:55
and without really needing to know anything else about the bacteria
162
475292
3159
病原菌を特定する必要が
07:58
causing the disease,
163
478475
1174
まったくないし
07:59
many of the patients recovered.
164
479673
1515
多くの病人が治ります
08:01
And so as we developed more and more antibiotics,
165
481212
2357
だから 人類は 抗生物質を どんどん開発しました
08:03
they, rightly so, became the first-line therapy for bacterial infections.
166
483593
3685
したがって 抗生物質は 細菌感染症治療の第一選択となりました
08:07
And by the way, they have contributed tremendously to our life expectancy.
167
487831
4238
ちなみに 抗生物質は 人類の平均余命に大きく貢献しています
08:12
We are only able to do complex medical interventions
168
492093
2706
現在 複雑な治療や
08:14
and medical surgeries today
169
494823
1643
手術が可能になったのは
08:16
because we have antibiotics,
170
496490
1373
抗生物質があるからです
08:17
and we don't risk the patient dying the very next day
171
497887
2506
患者が 手術中に暴露したであろう 細菌による感染症で
08:20
from the bacterial infection that he might contract during the operation.
172
500417
3847
翌日に死にかける危険はありません
08:24
So we started to forget about phages, especially in Western medicine.
173
504288
3890
そうして 特に西洋医学は ファージを忘れ始めました
08:28
And to a certain extent, even when I was growing up, the notion was:
174
508638
3734
私が子どもの頃でさえ 人類には抗生物質があるから
08:32
we have solved bacterial infections; we have antibiotics.
175
512396
3832
細菌感染は解決したというのが ある程度常識となっていました
08:37
Of course, today, we know that this is wrong.
176
517185
2723
もちろん それは間違いだと 今では皆知っています
08:40
Today, most of you will have heard about superbugs.
177
520553
2397
ほとんどの方は スーパー耐性菌について耳にしています
08:42
Those are bacteria that have become resistant
178
522974
2137
スーパー耐性菌とは 人類が開発してきた—
08:45
to many, if not all, of the antibiotics that we have developed
179
525135
4514
すべてではないにしても 多くの抗生物質に
08:49
to treat this infection.
180
529673
1600
耐性を持つ細菌です
08:51
How did we get here?
181
531760
1334
なぜ こうなったのかというと
08:53
Well, we weren't as smart as we thought we were.
182
533118
2974
人類は 自分で思うほど 賢くなかったのです
08:56
As we started using antibiotics everywhere --
183
536578
2943
人類は抗生物質を 至る所に使用し始めました
08:59
in hospitals, to treat and prevent; at home, for simple colds;
184
539545
3389
病院では 治療と予防のため 家庭では ただの風邪に
09:02
on farms, to keep animals healthy --
185
542958
2262
農場では 動物の健康を保つため
09:05
the bacteria evolved.
186
545244
1400
そして 細菌が進化しました
09:07
In the onslaught of antibiotics that were all around them,
187
547509
3849
周囲から抗生物質の 猛攻撃を受けていたので
09:11
those bacteria survived that were best able to adapt.
188
551382
3019
生き残った細菌は 適応力が最も高いのです
09:15
Today, we call these "multidrug-resistant bacteria."
189
555017
2850
今日で言う「多薬耐性菌」です
09:18
And let me put a scary number out there.
190
558283
2135
恐ろしい数字を紹介しましょう
09:20
In a recent study commissioned by the UK government,
191
560442
2453
英国政府が委託した最新の研究では
09:22
it was estimated that by 2050,
192
562919
2396
2050年までに
09:25
ten million people could die every year from multidrug-resistant infections.
193
565339
4118
毎年 1000万人が 多剤耐性菌により 死亡する見込みなのです
09:29
Compare that to eight million deaths from cancer per year today,
194
569871
3143
毎年800万人が 癌で亡くなることと比べると
09:33
and you can see that this is a scary number.
195
573038
2154
これが どれだけ恐ろしい数字か 分かりますね
09:35
But the good news is, phages have stuck around.
196
575792
2795
でも 幸いなことに ファージが控えていたのです
09:39
And let me tell you, they are not impressed by multidrug resistance.
197
579014
3206
そのうえ 多剤耐性菌にも ひるみません
09:42
(Laughter)
198
582244
1151
(笑)
09:43
They are just as happily killing and hunting bacteria all around us.
199
583419
5753
ファージは 私たちの周りの細菌を 殺すことが ただ楽しいのです
09:50
And they've also stayed selective, which today is really a good thing.
200
590028
3301
そして 現在では ファージが獲物を選ぶことは好都合です
09:53
Today, we are able to reliably identify a bacterial pathogen
201
593353
3484
今では 多くの場合で 感染を引き起こす病原菌を
09:56
that's causing an infection in many settings.
202
596861
2494
正確に特定できるのです
09:59
And their selectivity will help us avoid some of the side effects
203
599379
3098
そして ファージの選択能で 広域スペクトラム抗生剤の
10:02
that are commonly associated with broad-spectrum antibiotics.
204
602501
3544
一般的な副作用を 避けられるかもしれません
10:06
But maybe the best news of all is: they are no longer an invisible microbe.
205
606609
3833
最高の朗報は ファージが 見えない微生物ではなくなったことです
10:10
We can look at them.
206
610466
1325
ファージは見えます
10:11
And we did so together before.
207
611815
1445
人類は以前から協力し合って
10:13
We can sequence their DNA.
208
613284
1848
ファージのDNA塩基配列を解析し
10:15
We understand how they replicate.
209
615156
1596
その複製方法も知っています
10:16
And we understand the limitations.
210
616776
1888
そして その限界も知っています
10:18
We are in a great place
211
618688
1367
人類は 現在
10:20
to now develop strong and reliable phage-based pharmaceuticals.
212
620079
4014
ファージに基づいた強力で信頼できる薬の 開発段階にいます
10:24
And that's what's happening around the globe.
213
624117
2182
世界中で起きつつあることです
10:26
More than 10 biotech companies, including our own company,
214
626323
2755
わが社を含めた 10社以上のバイオテクノロジー企業が
10:29
are developing human-phage applications to treat bacterial infections.
215
629102
3585
細菌感染症を治療するための ヒトに対するファージの適用を開発中です
10:32
A number of clinical trials are getting underway in Europe and the US.
216
632711
4207
欧州とアメリカで いくつもの臨床試験が進行中です
10:37
So I'm convinced that we're standing on the verge
217
637751
2310
私は ファージ治療復活は
10:40
of a renaissance of phage therapy.
218
640085
1960
もう目前であると信じています
10:42
And to me, the correct way to depict the phage is something like this.
219
642069
4228
私が 正しくファージを描くと こんな感じです
10:46
(Laughter)
220
646855
2492
(笑)
10:49
To me, phages are the superheroes that we have been waiting for
221
649371
3476
私にとってのファージとは 人類が多剤耐性菌感染症と戦う際に
10:52
in our fight against multidrug-resistant infections.
222
652871
3089
ずっと待ち望んでいた スーパーヒーローなんです
10:56
So the next time you think about a virus,
223
656617
2508
ですから今度 ウイルスを考えるときは
10:59
keep this image in mind.
224
659149
1600
そのイメージを持っていて下さい
11:01
After all, a phage might one day save your life.
225
661236
2984
いつの日かファージが あなたの命を救うかもしれません
11:04
Thank you.
226
664810
1190
ありがとうございました
11:06
(Applause)
227
666024
5968
(拍手)
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