A "living drug" that could change the way we treat cancer | Carl June

Tradutor: Patricia Freitas Revisora: Margarida Ferreira

So this is the first time I've told this story in public,

Esta é a primeira vez que conto esta história em público,

the personal aspects of it.

a sua dimensão pessoal.

Yogi Berra was a world-famous baseball player who said,

Yogi Berra era um jogador de basebol mundialmente famoso que uma vez disse:

"If you come to a fork in the road, take it."

"Quando enfrentarem uma dificuldade, aceitem-na."

Researchers had been, for more than a century,

Há mais de um século que os cientistas estudam

studying the immune system as a way to fight cancer,

o sistema imunitário como forma de combater o cancro.

and cancer vaccines have, unfortunately, been disappointing.

Infelizmente, as vacinas contra o cancro têm sido desanimadoras.

They've only worked in cancers caused by viruses,

Têm funcionado apenas em cancros causados por vírus,

like cervical cancer or liver cancer.

como o cancro do colo do útero ou o cancro do fígado.

So cancer researchers basically gave up on the idea

Por isso, os investigadores em oncologia abandonaram a ideia

of using the immune system to fight cancer.

de utilizar o sistema imunitário no combate ao cancro.

And the immune system, in any case, did not evolve to fight cancer;

Seja como for, o sistema imunitário não evoluiu para lutar contra o cancro;

it evolved to fight pathogens invading from the outside.

foi evoluindo para combater patógenos que vêm de fora.

So its job is to kill bacteria and viruses.

A sua função é eliminar bactérias e vírus.

And the reason the immune system has trouble with most cancers

O sistema imunitário tem problemas com a maioria dos cancros

is that it doesn't invade from the outside;

porque o cancro não nos invade do exterior;

it evolves from its own cells.

evolui a partir das próprias células.

And so either the immune system does not recognize the cancer as a problem,

Então, ou o sistema imunitário não reconhece o cancro como um problema

or it attacks a cancer and also our normal cells,

ou então ataca o cancro e também as células normais,

leading to autoimmune diseases like colitis or multiple sclerosis.

levando a doenças autoimunes, como a colite ou a esclerose múltipla.

So how do you get around that?

Como contornar este obstáculo?

Our answer turned out to be synthetic immune systems

A nossa solução acabou por ser sistemas imunitários sintéticos

that are designed to recognize and kill cancer cells.

que são criados para reconhecer e atacar células cancerígenas.

That's right -- I said a synthetic immune system.

Sim, ouviram bem, um sistema imunitário sintético.

You do that with genetic engineering and synthetic biology.

Obtemo-lo através da manipulação genética e da biologia sintética.

We did it with the naturally occurring parts of the immune system,

Usámos elementos do sistema imunitário naturalmente presentes,

called B cells and T cells.

as células B e as células T.

These were our building blocks.

Estes foram os nossos alicerces.

T cells have evolved to kill cells infected with viruses,

As células T foram evoluindo para matar células infetadas com vírus,

and B cells are the cells that make antibodies that are secreted

e as células B são células que segregam anticorpos

and then bind to kill bacteria.

e depois levam-nos a matar bactérias.

Well, what if you combined these two functions

Que tal se combinássemos estas duas funções

in a way that was designed to repurpose them to fight cancer?

de forma a adaptá-las para conseguirem combater o cancro?

We realized it would be possible to insert the genes for antibodies

Chegámos à conclusão de que era possível transferir os genes para anticorpos

from B cells into T cells.

das células B para as células T.

So how do you do that?

E como fazê-lo?

Well, we used an HIV virus as a Trojan horse

Utilizámos o vírus do VIH como uma espécie de "cavalo de Troia"

to get past the T cells' immune system.

para ultrapassar o sistema imunitário das células T.

The result is a chimera,

O resultado final é uma quimera,

a fantastic fire-breathing creature from Greek mythology,

uma criatura fantástica da mitologia grega, cuspidora de fogo,

with a lion's head, a goat's body and a serpent's tail.

com uma cabeça de leão, corpo de cabra e a cauda de uma serpente.

So we decided that the paradoxical thing that we had created

Assim, decidimos chamar ao fruto paradoxal do nosso trabalho,

with our B-cell antibodies, our T cells carrier

envolvendo os anticorpos das células B, as células T como vetor

and the HIV Trojan horse

e o cavalo de Troia VIH,

should be called "Chimeric Antigen Receptor T cells," or CAR T cells.

"células T com recetores quiméricos de antigénio" ou células T-CAR.

The virus also inserts genetic information

O vírus também transfere informação genética

to activate the T cells and program them into their killing mode.

para ativar as células T e programá-las a entrar no seu modo de aniquilação.

So when CAR T cells are injected into somebody with cancer,

Então, quando um doente oncológico recebe as células T-CAR,

what happens when those CAR T cells see and bind to their tumor target?

o que acontece a essas células T-CAR quando se encontram e ligam ao tumor alvo?

They act like supercharged killer T cells on steroids.

Funcionam como células T assassinas sob o efeito de esteroides.

They start this crash-defense buildup system in the body

Iniciam um sistema de defesa no corpo,

and literally divide and multiply by the millions,

e reproduzem-se e multiplicam-se em milhões de células,

where they then attack and kill the tumor.

de forma a atacar e aniquilar o tumor.

All of this means that CAR T cells are the first living drug in medicine.

As células T-CAR são o primeiro medicamento vivo da medicina.

CAR T cells break the mold.

Elas trouxeram a mudança.

Unlike normal drugs that you take --

Ao contrário dos medicamentos habituais,

they do their job and get metabolized, and then you have to take them again --

que cumprem a função, são metabolizados e depois é necessária outra dose,

CAR T cells stay alive and on the job for years.

as células T-CAR permanecem vivas e em funcionamento durante anos.

We have had CAR T cells stay in the bodies of our cancer patients

Tivemos casos de células T-CAR que se mantiveram em doentes oncológicos

now for more than eight years.

durante mais de oito anos.

And these designer cancer T cells, CAR T cells,

Estas células antitumorais modificadas, as células T-CAR,

have a calculated half-life of more than 17 years.

têm um tempo de semivida estimado de mais de 17 anos.

So one infusion can do the job;

Basta uma única infusão para fazer efeito,

they stay on patrol for the rest of your life.

estas células ficam em patrulha para o resto da vida.

This is the beginning of a new paradigm in medicine.

Esta é a génese de um novo paradigma médico.

Now, there was one major challenge to these T-cell infusions.

Porém, houve um grande obstáculo associado à infusão de células T.

The only source of T cells that will work in a patient

A única fonte de células T passível de funcionar num paciente,

are your own T cells,

são as suas células T,

unless you happen to have an identical twin.

exceto se ele tiver um irmão gémeo idêntico.

So for most of us, we're out of luck.

Então, a maioria de nós está com azar.

So what we did was to make CAR T cells.

Assim, começámos a produzir células T-CAR.

We had to learn to grow the patient's own T cells.

Tivemos de aprender a produzir as células T do doente.

And we developed a robust platform for this in the 1990s.

E, nos anos 90, desenvolvemos uma robusta plataforma para isto.

Then in 1997, we first tested CAR T cells in patients

Depois, em 1997, testámos as células T-CAR, pela primeira vez,

with advanced HIV-AIDS.

em doentes com VIH-SIDA, em estado avançado.

And we found that those CAR T cells survived in the patients

Constatámos que essas células T-CAR sobreviveram nos doentes

for more than a decade.

durante mais de uma década.

And it improved their immune system and decreased their viruses,

Melhoraram a imunidade deles e diminuíram a presença do vírus.

but it didn't cure them.

Porém, não os curaram.

So we went back to the laboratory, and over the next decade

Assim, voltámos ao laboratório onde, na década seguinte,

made improvements to the CAR T cell design.

aperfeiçoámos o modelo das células T-CAR.

And by 2010, we began treating leukemia patients.

Por volta do ano 2010, começámos a tratar doentes com leucemia.

And our team treated three patients

A nossa equipa tratou três doentes

with advanced chronic lymphocytic leukemia in 2012.

com leucemia linfocítica crónica em estado avançado, em 2012.

It's a form of incurable leukemia

É um tipo de leucemia incurável

that afflicts approximately 20,000 adults every year in the United States.

que afeta cerca de 20 mil adultos anualmente nos EUA.

The first patient that we treated was a retired Marine sergeant

O primeiro doente que tratámos

foi um sargento da Marinha já reformado e guarda prisional.

and a prison corrections officer.

He had only weeks to live

Tinham-lhe dado semanas de vida

and had, in fact, already paid for his funeral.

e ele até já tinha pago o seu funeral.

The cells were infused, and within days, he had high fevers.

Alguns dias após a infusão de células, apresentou febres altas.

He developed multiple organ failures,

Vários órgãos entraram em falência,

was transferred to the ICU and was comatose.

foi transferido para a UCI e entrou em coma.

We thought he would die,

Pensámos que ia morrer,

and, in fact, he was given last rites.

e, de facto, deram-lhe os últimos sacramentos.

But then, another fork in the road happened.

Contudo, encontrámos outro revés.

So, around 28 days after the CAR T cell infusion,

Cerca de 28 dias após a infusão de células T-CAR,

he woke up,

o doente acordou,

and the physicians finally examined him,

foi avaliado pelos médicos

and the cancer was gone.

e o cancro desaparecera.

The big masses that had been there had melted.

As grandes massas tinham "derretido".

Bone marrow biopsies found no evidence of leukemia,

As biópsias à medula óssea não revelaram leucemia,

and that year, in our first three patients we treated,

e, nesse mesmo ano, nos primeiros três doentes que tratámos,

two of three have had durable remissions now for eight years,

dois deles apresentam longas remissões há já oito anos

and one had a partial remission.

e um deles teve uma remissão parcial.

The CAR T cells had attacked the leukemia in these patients

As células T-CAR atacaram a leucemia nestes doentes

and had dissolved between 2.9 and 7.7 pounds of tumor in each patient.

e eliminaram entre 1,3 a 3,4 quilos de tumor em cada doente.

Their bodies had become veritable bioreactors for these CAR T cells,

Os corpos tornaram-se bio-reatores destas células T-CAR,

producing millions and millions of CAR T cells

produzindo milhões e milhões de células T-CAR

in the bone marrow, blood and tumor masses.

na medula óssea, no sangue e nas massas tumorais.

And we discovered that these CAR T cells can punch far above their weight class,

Descobrimos também que estas células T-CAR

podem "combater pesos mais pesados",

to use a boxing analogy.

para usar uma analogia do boxe.

Just one CAR T cell can kill 1,000 tumor cells.

Uma única célula T-CAR pode destruir mil células cancerígenas.

That's right -- it's a ratio of one to a thousand.

É verdade. Falamos de uma taxa de um para mil.

The CAR T cell and its daughter progeny cells

A célula T-CAR e as suas células-filhas

can divide and divide and divide in the body

podem dividir-se repetidamente pelo corpo,

until the last tumor cell is gone.

até não restarem mais células tumorais.

There's no precedent for this in cancer medicine.

É uma terapia sem precedentes na área da oncologia.

The first two patients who had full remission

Os dois primeiros doentes que entraram em remissão completa,

remain today leukemia-free,

assim permanecem ainda hoje,

and we think they are cured.

e acreditamos que estão curados.

These are people who had run out of options,

Eram doentes a quem já não restavam alternativas,

and by all traditional methods they had,

tinham tentado todos os métodos tradicionais,

they were like modern-day Lazarus cases.

foram o Lázaro dos tempos modernos.

All I can say is: thank goodness for those forks in the road.

Só posso exprimir gratidão por estas dificuldades.

Our next step was to get permission to treat children with acute leukemia,

O passo seguinte foi obter a autorização para tratar crianças com leucemia aguda,

the most common form of cancer in kids.

o tipo de cancro mais comum na infância.

The first patient we enrolled on the trial was Emily Whitehead,

A primeira doente a participar no ensaio foi a Emily Whitehead

and at that time, she was six years old.

que, na altura tinha seis anos.

She had gone through a series of chemotherapy

Tinha sido submetida a vários ciclos de quimioterapia

and radiation treatments over several years,

e de radioterapia durante vários anos,

and her leukemia had always come back.

mas a leucemia regressara sempre.

In fact, it had come back three times.

Na verdade, já tinha tido três recidivas.

When we first saw her, Emily was very ill.

A primeira vez que a vimos, Emily estava gravemente doente.

Her official diagnosis was advanced, incurable leukemia.

O diagnóstico oficial era leucemia avançada e incurável.

Cancer had invaded her bone marrow, her liver, her spleen.

Tinha metástases na medula óssea, no fígado e no baço.

And when we infused her with the CAR T cells

Administrámos uma infusão de células T-CAR,

in the spring of April 2012,

na primavera de abril de 2012,

over the next few days, she did not get better.

e, nos dias que se seguiram, não apresentou melhoras.

She got worse, and in fact, much worse.

Na verdade, a Emily piorou, e muito.

As our prison corrections officer had in 2010,

Tal como acontecera com o guarda prisional em 2010,

she, in 2012, was admitted to the ICU,

em 2012, Emily foi levada para os cuidados intensivos,

and this was the scariest fork in the whole road of this story.

e este foi o percurso mais assustador no decorrer desta história.

By day three, she was comatose and on life support

Ao terceiro dia, em estado comatoso, Emily estava ligada ao ventilador

for kidney failure, lung failure and coma.

com insuficiência renal e respiratória, e tinha entrado em coma.

Her fever was as high as 106 degrees Fahrenheit for three days.

Apresentou febres altas durante três dias, chegando a atingir os 41 graus de febre.

And we didn't know what was causing those fevers.

Não sabíamos a causa desta febre.

We did all the standard blood tests for infections,

Após todos os exames laboratoriais padrão,

and we could not find an infectious cause for her fever.

não encontrávamos uma causa infecciosa para a febre.

But we did find something very unusual in her blood

Porém, observámos algo invulgar nas amostras de sangue da Emily,

that had never been seen before in medicine.

algo nunca antes visto na medicina.

She had elevated levels of a protein called interleukin-6, or IL-6,

Apresentava níveis elevados da proteína interleucina-6, ou IL-6,

in her blood.

na corrente sanguínea.

It was, in fact, more than a thousandfold above the normal levels.

Aliás, os seus níveis eram mil vezes superiores aos valores normais.

And here's where yet another fork in the road came in.

E eis que surgiu outra dificuldade durante o percurso.

By sheer coincidence,

Por mera coincidência,

one of my daughters has a form of pediatric arthritis.

uma das minhas filhas possui um tipo de artrite pediátrica.

And as a result, I had been following as a cancer doc,

Por isso, enquanto médico oncológico,

experimental therapies for arthritis for my daughter,

eu andava a seguir terapias experimentais para a artrite da minha filha,

in case she would need them.

caso ela viesse a precisar.

And it so happened that just months before Emily was admitted to the hospital,

Por coincidência, uns meros meses antes de a Emily dar entrada no hospital,

a new therapy had been approved by the FDA

a FDA aprovara uma nova terapia

to treat elevated levels of interleukin-6.

para tratar níveis elevados de interleucina-6.

And it was approved for the arthritis that my daughter had.

E foi aprovada para tratar a artrite da minha filha.

It's called tocilizumab.

O fármaco chama-se tocilizumab.

And, in fact, it had just been added to the pharmacy at Emily's hospital,

Já se encontrava disponível na farmácia do hospital da Emily,

for arthritis.

para o tratamento da artrite.

So when we found Emily had these very high levels of IL-6,

Quando descobrimos que a Emily tinha elevados níveis de IL-6,

I called her doctors in the ICU and said,

liguei aos médicos dela dos cuidados intensivos e perguntei:

"Why don't you treat her with this arthritis drug?"

"Porque é que não a tratam com este fármaco para a artrite?"

They said I was a cowboy for suggesting that.

Disseram que eu era um aventureiro por sugerir isso.

And since her fever and low blood pressure

Mas como a febre e a hipotensão dela

had not responded to any other therapy,

não estavam a responder a qualquer outra terapia,

her doctor quickly asked permission to the institutional review board,

o médico rapidamente pediu autorização à comissão de ética,

her parents,

aos pais da Emily,

and everybody, of course, said yes.

e todos deram o consentimento.

And they tried it,

Administraram o fármaco

and the results were nothing short of striking.

e os resultados foram impressionantes.

Within hours after treatment with tocilizumab,

Horas após a aplicação do tocilizumab,

Emily began to improve very rapidly.

o estado da Emily começou a melhorar muito rapidamente.

Twenty-three days after her treatment,

Vinte e três dias após o início do tratamento,

she was declared cancer-free.

estava livre do cancro.

And today, she's 12 years old and still in remission.

E hoje, com 12 anos, permanece em remissão.

(Applause)

(Aplausos)

So we now call this violent reaction of the high fevers and coma,

Atualmente, esta reação violenta de febres altas e estado de coma,

following CAR T cells,

criada por estas células

cytokine release syndrome, or CRS.

denomina-se síndrome de libertação de citocinas, ou CRS.

We've found that it occurs in nearly all patients who respond to the therapy.

Verifica-se como resposta à terapia pela maioria dos doentes.

But it does not happen in those patients who fail to respond.

Contudo, não se desenvolve quando o doente não reage ao tratamento.

So paradoxically,

Por isso, paradoxalmente,

our patients now hope for these high fevers after therapy,

os nossos doentes anseiam por estas febres altas após o tratamento,

which feels like "the worst flu in their life,"

que descrevem como "a pior gripe da sua vida",

when they get CAR T-cell therapies.

após a infusão das células T-CAR.

They hope for this reaction

Os doentes querem esta reação

because they know it's part of the twisting and turning path

pois sabem que faz parte do caminho tortuoso e retorcido

back to health.

de volta à saúde.

Unfortunately, not every patient recovers.

Infelizmente, nem todos recuperam.

Patients who do not get CRS are often those who are not cured.

Os doentes que não apresentam CRS são habitualmente os que não melhoram.

So there's a strong link now between CRS

Existe uma forte correlação entre a CRS

and the ability of the immune system to eradicate leukemia.

e a capacidade do sistema imunitário de eliminar a leucemia.

That's why last summer,

Assim, no verão passado,

when the FDA approved CAR T cells for leukemia,

após a FDA autorizar as células T-CAR no tratamento da leucemia,

they also co-approved the use of tocilizumab to block the IL-6 effects

foi também autorizado o uso concomitante de tocilizumab para os efeitos da IL-6,

and the accompanying CRS in these patients.

bem como os da CRS despoletada nestes doentes.

That was a very unusual event in medical history.

Foi um acontecimento raro na História da medicina.

Emily's doctors have now completed further trials

Os médicos da Emily já concluíram mais uma série de testes

and reported that 27 out of 30 patients, the first 30 we treated,

e relatam que 27 dos 30 doentes — os primeiros 30 doentes que tratámos —

or 90 percent,

ou seja, 90%,

had a complete remission

entraram em remissão completa

after CAR T cells, within a month.

um mês após a infusão de células T-CAR.

A 90 percent complete remission rate in patients with advanced cancer

Taxas de remissão completa de 90%

em doentes oncológicos em estado avançado

is unheard of

é algo inédito

in more than 50 years of cancer research.

em mais de 50 anos de investigação em oncologia.

In fact, companies often declare success in a cancer trial

De facto, num ensaio clínico em oncologia, as entidades já relatam como sucesso

if 15 percent of the patients had a complete response rate.

quando 15% dos doentes apresentam uma resposta completa.

A remarkable study appeared in the "New England Journal of Medicine" in 2013.

Em 2013, foi publicado um estudo marcante no "New England Journal of Medicine".

An international study has since confirmed those results.

Mais tarde, um estudo internacional corroborou aqueles resultados.

And that led to the approval by the FDA

Seguiu-se então a autorização da FDA

for pediatric and young adult leukemia in August of 2017.

do tratamento de leucemia pediátrica e em jovens adultos, em agosto de 2017.

So as a first-ever approval of a cell and gene therapy,

Sendo a primeira terapia genética e celular provada,

CAR T-cell therapy has also been tested now

a terapia com células T-CAR já foi testada

in adults with refractory lymphoma.

em adultos com linfoma recidivante.

This disease afflicts about 20,000 a year in the United States.

Nos EUA, este cancro afeta cerca de 20 mil pessoas por ano.

The results were equally impressive and have been durable to date.

Os resultados foram muito positivos e assim se têm mantido até agora.

And six months ago, the FDA approved the therapy of this advanced lymphoma

Há seis meses, a FDA autorizou, como tratamento para este linfoma avançado

with CAR T cells.

a infusão de células T-CAR.

So now there are many labs and physicians and scientists around the world

Já existem inúmeros laboratórios, investigadores e médicos pelo mundo fora

who have tested CAR T cells

com estudos realizados sobre as células T-CAR

across many different diseases,

e a sua aplicação em muitas doenças diferentes

and understandably, we're all thrilled with the rapid pace of advancement.

e estamos completamente entusiasmados com a rápida evolução destes progressos.

We're so grateful to see patients who were formerly terminal

Estamos muito gratos por vermos pacientes, que eram antes terminais,

return to healthy lives, as Emily has.

voltarem a ter uma vida saudável, como foi o caso da Emily.

We're thrilled to see long remissions that may, in fact, be a cure.

É fascinante ver estas longas remissões que podem ser uma cura.

At the same time, we're also concerned about the financial cost.

Por outro lado, também estamos preocupados

com os custos associados.

It can cost up to 150,000 dollars to make the CAR T cells for each patient.

O fabrico células T-CART para cada doente pode atingir valores de 150 mil dólares.

And when you add in the cost of treating CRS and other complications,

Se somarmos a isso os custos relativos ao tratamento de CRS

e a outras complicações,

the cost can reach one million dollars per patient.

obtemos valores na ordem de um milhão de dólares por doente.

We must remember that the cost of failure, though, is even worse.

Não nos esqueçamos que o custo do fracasso, porém, ainda é pior.

The current noncurative therapies for cancer are also expensive

As terapias não-curativas atuais também são dispendiosas

and, in addition, the patient dies.

e, além disso, o doente acaba por morrer.

So, of course, we'd like to see research done now

Assim, seria ótimo ver mais investigação a ser realizada

to make this more efficient

para tornar isto mais eficaz, mais acessível

and increase affordability to all patients.

e melhorar a acessibilidade aos doentes.

Fortunately, this is a new and evolving field,

Felizmente, falamos de uma área em expansão

and as with many other new therapies and services,

e, tal como tem vindo a acontecer com tantos outros serviços e terapias,

prices will come down as industry learns to do things more efficiently.

os preços vão acabar por descer quando a eficiência começar a melhorar.

When I think about all the forks in the road

Quando penso em todas as dificuldades

that have led to CAR T-cell therapy,

nesta terapia com estas células,

there is one thing that strikes me as very important.

há algo que se revela como extremamente importante.

We're reminded that discoveries of this magnitude don't happen overnight.

A noção de que progressos desta magnitude não acontecem de repente.

CAR T-cell therapies came to us after a 30-year journey,

Chegar à imunoterapia de células T-CAR levou 30 anos,

along a road full of setbacks and surprises.

um caminho cheio de contratempos e surpresas.

In all this world of instant gratification

Num mundo habituado à gratificação imediata

and 24/7, on-demand results,

e a resultados a pedido,

scientists require persistence, vision and patience

os cientistas necessitam de muita persistência, visão e paciência,

to rise above all that.

para ver além de tudo isso.

They can see that the fork in the road is not always a dilemma or a detour;

Têm de ver que as dificuldades nem sempre são um dilema ou um desvio;

sometimes, even though we may not know it at the time,

por vezes, ainda que não o saibamos no momento,

the fork is the way home.

essa dificuldade conduz-nos a bom porto.

Thank you very much.

Muito obrigado.

(Applause)

(Aplausos)