Can we cure genetic diseases by rewriting DNA? | David R. Liu

翻訳: Yasushi Aoki 校正: Masako Kigami

The most important gift your mother and father ever gave you

ご両親から皆さんへの 一番大切な贈り物は

was the two sets of three billion letters of DNA

２組の30億文字からなるDNAで

that make up your genome.

それが皆さんのゲノムを 作り上げています

But like anything with three billion components,

30億もの要素からなる ものの常として

that gift is fragile.

それには壊れやすい面があり

Sunlight, smoking, unhealthy eating,

日光 喫煙 不健康な食生活

even spontaneous mistakes made by your cells,

細胞の中で自然に 起きる誤りなどにより

all cause changes to your genome.

ゲノムに変化が 引き起こされます

The most common kind of change in DNA

DNAの変化で 最も一般的なのは

is the simple swap of one letter, or base, such as C,

１つの文字 すなわち塩基が 入れ替わるというもので

with a different letter, such as T, G or A.

たとえば C が 他の T, G, A のいずれかに変わります

In any day, the cells in your body will collectively accumulate

そういう１文字の変化は 体の中の細胞のどこかで

billions of these single-letter swaps, which are also called "point mutations."

日に何十億回となく起きていて 「点突然変異」と呼ばれています

Now, most of these point mutations are harmless.

点突然変異は ほとんどの場合無害ですが

But every now and then,

時折 そういう変異が

a point mutation disrupts an important capability in a cell

細胞の重要な機能を 阻害したり

or causes a cell to misbehave in harmful ways.

細胞に有害な振る舞いを させることがあります

If that mutation were inherited from your parents

突然変異が 親から受け継がれたり

発達の早い段階で 生じた場合

or occurred early enough in your development,

then the result would be that many or all of your cells

多くの ないしは すべての細胞が

contain this harmful mutation.

その有害な突然変異を 持つ結果になり

And then you would be one of hundreds of millions of people

遺伝病を患う

数億人の１人になります

with a genetic disease,

such as sickle cell anemia or progeria

たとえば鎌状赤血球症 プロジェリア症候群

or muscular dystrophy or Tay-Sachs disease.

筋ジストロフィー テイ=サックス病など

Grievous genetic diseases caused by point mutations

点突然変異によって起こる 酷い遺伝病には

are especially frustrating,

とくに苛立たしい ものがあります

because we often know the exact single-letter change

病気を引き起す変異した文字が どれかは判明していて

that causes the disease and, in theory, could cure the disease.

理屈の上では治療できることが 分かっていることも少なくないからです

Millions suffer from sickle cell anemia

鎌状赤血球症を患う人は 何百万人もいますが

because they have a single A to T point mutations

これはヘモグロビン遺伝子の両方に

in both copies of their hemoglobin gene.

AからTへの点突然変異が あることで起きます

And children with progeria are born with a T

プロジェリア症候群の子供には 生まれつき

at a single position in their genome

Cであるべきところが Tになっている

where you have a C,

点突然変異があり

with the devastating consequence that these wonderful, bright kids

その破滅的な結果として 素晴らしい聡明な子供達が

age very rapidly and pass away by about age 14.

急速に老化し 14歳くらいで命を落とします

Throughout the history of medicine,

医学の歴史を通して

この病気の原因となる

we have not had a way to efficiently correct point mutations

TをCに戻すという 突然変異の修正を

in living systems,

to change that disease-causing T back into a C.

生体内で効率的に行う手段は

Perhaps until now.

最近までありませんでした

Because my laboratory recently succeeded in developing such a capability,

私達の研究室で それを可能にする

「塩基編集」という手法の 開発に成功したのです

which we call "base editing."

The story of how we developed base editing

塩基編集技術開発の 物語の始まりは

actually begins three billion years ago.

30億年前に遡ります

私達はバクテリアを 人が感染するものとして見ていますが

We think of bacteria as sources of infection,

but bacteria themselves are also prone to being infected,

バクテリア自身もまた

ウイルスに感染します

in particular, by viruses.

So about three billion years ago,

そのため 30億年ほど前

bacteria evolved a defense mechanism to fight viral infection.

バクテリアはウイルス感染に対する 防衛機構を進化させました

That defense mechanism is now better known as CRISPR.

その防衛機構が CRISPRとして 知られているものです

And the warhead in CRISPR is this purple protein

CRISPRの武器となるのが この紫色の

that acts like molecular scissors to cut DNA,

DNAを切断する 分子のハサミとして働くタンパク質で

breaking the double helix into two pieces.

二重螺旋を真っ二つにします

If CRISPR couldn't distinguish between bacterial and viral DNA,

もしCRISPR がバクテリア自身のDNAと ウイルスのDNAを区別できなければ

it wouldn't be a very useful defense system.

防衛システムとして あまり役に立たないでしょうが

But the most amazing feature of CRISPR

CRISPRのすごいところは

is that the scissors can be programmed to search for,

DNA塩基配列の 特定の部分だけを探して

bind to and cut

取り付き 切断するよう

only a specific DNA sequence.

プログラムできることです

So when a bacterium encounters a virus for the first time,

バクテリアが あるウイルスに 初めて出会ったとき

it can store a small snippet of that virus's DNA

そのウイルスのDNAの 小さな断片を保存しておき

for use as a program to direct the CRISPR scissors

将来感染したときに そのDNAを切断するよう

to cut that viral DNA sequence during a future infection.

CRISPRをプログラムする ことができます

Cutting a virus's DNA messes up the function of the cut viral gene,

切断によってウイルスの遺伝子は メチャクチャになり

and therefore disrupts the virus's life cycle.

ウイルスのライフサイクルが 破壊されることになります

Remarkable researchers including Emmanuelle Charpentier, George Church,

傑出した研究者のエマニュエル・シャルパンティエ ジョージ・チャーチ

Jennifer Doudna and Feng Zhang

ジェニファー・ダウドナ フェン・チャンといった人々によって

showed six years ago how CRISPR scissors could be programmed

CRISPRのハサミは

バクテリアの選んだ ウイルスのDNAの代わりに

to cut DNA sequences of our choosing,

人間の遺伝子の塩基配列から 任意に選んだ部分を切断するよう

including sequences in your genome,

instead of the viral DNA sequences chosen by bacteria.

プログラムできることが ６年前に示されました

But the outcomes are actually similar.

しかし結果は 似たものになります

Cutting a DNA sequence in your genome

DNAの塩基配列を 切断することは

also disrupts the function of the cut gene, typically,

通常切られた遺伝子の機能を 阻害することになります

by causing the insertion and deletion of random mixtures of DNA letters

切断部分には

ぐちゃぐちゃに文字が 挿入や削除されるためです

at the cut site.

Now, disrupting genes can be very useful for some applications.

ある種の応用には 遺伝子の機能を 阻害することが有用であり得ます

But for most point mutations that cause genetic diseases,

しかし点突然変異で起きる 遺伝病については

simply cutting the already-mutated gene won't benefit patients,

変異している遺伝子を 単に切断しても患者に益はなく

because the function of the mutated gene needs to be restored,

変異した遺伝子は さらに壊すのではなく

not further disrupted.

修復する必要があるからです

So cutting this already-mutated hemoglobin gene

鎌状赤血球症を引き起こす

変異したヘモグロビン遺伝子を 切断したところで

that causes sickle cell anemia

won't restore the ability of patients to make healthy red blood cells.

健全な赤血球を作る能力は 回復しません

And while we can sometimes introduce new DNA sequences into cells

切断部分の周囲の 塩基配列を置き換えるよう

to replace the DNA sequences surrounding a cut site,

新たな塩基配列を 導入することもできますが

that process, unfortunately, doesn't work in most types of cells,

あいにくこれは多くの種類の 細胞でうまくいかず

and the disrupted gene outcomes still predominate.

壊した遺伝子の影響の方が 大きくなります

Like many scientists, I've dreamed of a future

多くの科学者達と 同じように

in which we might be able to treat or maybe even cure

私も遺伝病が治療可能で 完治さえする未来を

human genetic diseases.

夢見てきましたが

But I saw the lack of a way to fix point mutations,

人の遺伝病の 多くの原因となる

which cause most human genetic diseases,

点突然変異を修復する 手段がないことが

大きな障害に なっていました

as a major problem standing in the way.

Being a chemist, I began working with my students

化学者として私は 学生と一緒に

to develop ways on performing chemistry directly on an individual DNA base,

個々のDNA塩基に直接化学的に 働きかける方法を開発し始め

to truly fix, rather than disrupt, the mutations that cause genetic diseases.

遺伝病を引き起こす突然変異を 破壊でなく修復することを目指しました

The results of our efforts are molecular machines

その結果生まれたのが

「塩基エディタ」と呼ばれる 分子マシンです

called "base editors."

Base editors use the programmable searching mechanism of CRISPR scissors,

塩基エディタは CRISPRのハサミの プログラム可能な探索機構を利用しますが

but instead of cutting the DNA,

DNAを切断する代わりに

１つの塩基を 別の塩基に変換し

they directly convert one base to another base

without disrupting the rest of the gene.

遺伝子の他の部分を 壊しません

So if you think of naturally occurring CRISPR proteins as molecular scissors,

自然のCRISPRタンパク質が 分子のハサミとすれば

you can think of base editors as pencils,

塩基エディタは分子の鉛筆で

capable of directly rewriting one DNA letter into another

DNAの１文字を別の文字に 直接書き換えることができます

by actually rearranging the atoms of one DNA base

原子を並べ替えて

DNA塩基を 別の塩基に変えるのです

to instead become a different base.

Now, base editors don't exist in nature.

塩基エディタは 自然界には存在しません

In fact, we engineered the first base editor, shown here,

実際私達はここに示した 最初の塩基エディタを

from three separate proteins

由来の異なる ３つのタンパク質から

that don't even come from the same organism.

作り出しました

We started by taking CRISPR scissors and disabling the ability to cut DNA

CRISPRのハサミを出発点とし DNAを切断する能力は抑え

while retaining its ability to search for and bind a target DNA sequence

ターゲットとなるDNA塩基配列を 探し出し取り付くというのを

in a programmed manner.

プログラム可能な形で 行う能力は残しました

To those disabled CRISPR scissors, shown in blue,

力を抑えたCRISPRのハサミが 青で示されています

we attached a second protein in red,

それに赤で示した 第２のタンパク質を付け

which performs a chemical reaction on the DNA base C,

それがCのDNA塩基を Tのように振る舞う塩基へと置き換える

converting it into a base that behaves like T.

化学反応を引き起こします

Third, we had to attach to the first two proteins

３つ目として

紫で示した タンパク質を付け

the protein shown in purple,

which protects the edited base from being removed by the cell.

それが編集された塩基が 細胞によって排除されるのを防ぎます

The net result is an engineered three-part protein

結果として得られたのは ３つの部分からなるタンパク質で

that for the first time allows us to convert Cs into Ts

ゲノムの指定箇所の CをTに変換することが

at specified locations in the genome.

初めて可能になりました

But even at this point, our work was only half done.

しかし これはまだ やるべきことの半分でした

Because in order to be stable in cells,

細胞内で安定して 存在するためには

the two strands of a DNA double helix have to form base pairs.

二重螺旋の２つの鎖が 塩基対を構成する必要があります

And because C only pairs with G,

CはGとのみ対になり

and T only pairs with A,

TはAとのみ対になるため

simply changing a C to a T on one DNA strand creates a mismatch,

単にDNAの１つの鎖で CをTに変えても

a disagreement between the two DNA strands

２つのDNA鎖の間で 齟齬が起き

that the cell has to resolve by deciding which strand to replace.

細胞はどちらの鎖を交換するか 決めねばなりません

We realized that we could further engineer this three-part protein

この３つの部分からなる タンパク質にさらに手を加え

to flag the nonedited strand as the one to be replaced

編集されていない方の鎖に 傷を付けて

by nicking that strand.

そちらが捨てられるように できることに気付きました

This little nick tricks the cell

この小さな傷によって 細胞を騙し

into replacing the nonedited G with an A

編集されていない鎖を

GをAで置き換えた鎖に 作り直させることで

as it remakes the nicked strand,

thereby completing the conversion of what used to be a C-G base pair

塩基対C-Gから

安定した塩基対T-Aへの 変換が完了します

into a stable T-A base pair.

After several years of hard work

私達の研究室の博士研究員だった アレクシス・コモアを中心とした

led by a former post doc in the lab, Alexis Komor,

数年間の熱心な努力の末

we succeeded in developing this first class of base editor,

指定した箇所の CをTに

which converts Cs into Ts and Gs into As

GをAに変換する

第１の塩基エディタの 開発に成功しました

at targeted positions of our choosing.

Among the more than 35,000 known disease-associated point mutations,

病気との関連が知られている ３万５千種ほどの点突然変異のうち

the two kinds of mutations that this first base editor can reverse

この第１の塩基エディタによって 修復可能なのは２つのタイプで

collectively account for about 14 percent or 5,000 or so pathogenic point mutations.

約14% ５千種の突然変異が これに該当します

But correcting the largest fraction of disease-causing point mutations

病気を起こす点突然変異の 一番大きなグループに対処するには

would require developing a second class of base editor,

AをGに あるいは TをCに変換する

one that could convert As into Gs or Ts into Cs.

第２の塩基エディタが 必要になります

Led by Nicole Gaudelli, a former post doc in the lab,

私達の研究室の博士研究員だった ニコール・ガデリを中心に

we set out to develop this second class of base editor,

この第２の塩基エディタの 開発に乗り出しました

which, in theory, could correct up to almost half of pathogenic point mutations,

これは理論的には 病気を起こす 点突然変異の半分近くに対応でき

including that mutation that causes the rapid-aging disease progeria.

早老症のプロジェリア症候群も これに含まれます

We realized that we could borrow, once again,

新しい塩基エディタも

ゲノムの適切な位置に 持って行くのに

the targeting mechanism of CRISPR scissors

CRISPRの機構が 利用できると分かりました

to bring the new base editor to the right site in a genome.

But we quickly encountered an incredible problem;

しかしすぐに 大きな問題にぶつかりました

namely, there is no protein

DNAのAをGに あるいは TをCに変えるような

that's known to convert A into G or T into C

既知のタンパク質が

in DNA.

存在しなかったのです

Faced with such a serious stumbling block,

そのような重大な障害に 直面した場合

most students would probably look for another project,

たいていの学生は 別のテーマを探します

if not another research advisor.

指導教官が違っていれば—

(Laughter)

(笑)

But Nicole agreed to proceed with a plan

ニコールはこの非常に 野心的と思えた計画を

that seemed wildly ambitious at the time.

続行することを 承知しました

Given the absence of a naturally occurring protein

必要な化学反応を起こす

that performs the necessary chemistry,

天然のタンパク質がないため

we decided we would evolve our own protein in the laboratory

AをGのように振る舞う塩基に 変えるタンパク質を

to convert A into a base that behaves like G,

実験室内で進化させることにし

starting from a protein that performs related chemistry on RNA.

RNAで関連する反応を起こす タンパク質を出発点にしました

We set up a Darwinian survival-of-the-fittest selection system

ダーウィン的な適者生存の システムを用意し

that explored tens of millions of protein variants

タンパク質の数千万の 変種を探索し

and only allowed those rare variants

必要な化学反応を 起こす変種だけが

that could perform the necessary chemistry to survive.

生き残るようにしました

We ended up with a protein shown here,

そしてここに示す タンパク質を得ました

the first that can convert A in DNA

DNAのAを Gに相当する塩基に変換する

into a base that resembles G.

初のタンパク質です

And when we attached that protein

そのタンパク質を 青で示した

to the disabled CRISPR scissors, shown in blue,

機能を抑えた CRISPRのハサミに付け

we produced the second base editor,

第２の塩基エディタができました

which converts As into Gs,

これはAをGに変え

and then uses the same strand-nicking strategy

最初の塩基エディタで 使ったのと同じ

鎖に傷を付ける方法で

that we used in the first base editor

to trick the cell into replacing the nonedited T with a C

細胞を騙し

無編集のTの鎖を Cの鎖に作り直させ

as it remakes that nicked strand,

thereby completing the conversion of an A-T base pair to a G-C base pair.

塩基対A-Tから 塩基対G-Cへの 変換を完成させました

(Applause)

(拍手)

Thank you.

ありがとうございます

(Applause)

(拍手)

As an academic scientist in the US,

アメリカで働く 科学者にとって

I'm not used to being interrupted by applause.

拍手で中断されるというのは 珍しい体験です

(Laughter)

(笑)

We developed these first two classes of base editors

この２つの塩基エディタを 開発したのは

only three years ago and one and a half years ago.

それぞれ ほんの３年前と １年半前のことですが

But even in that short time,

そのような短い期間 にもかかわらず

base editing has become widely used by the biomedical research community.

塩基編集技術は 生物医学研究コミュニティで 広く使われるようになっています

Base editors have been sent more than 6,000 times

塩基エディタは 世界中の 千人以上の研究者の要請で

at the request of more than 1,000 researchers around the globe.

６千回以上提供されています

A hundred scientific research papers have been published already,

塩基エディタを使った科学論文は 既に百本発表されており

using base editors in organisms ranging from bacteria

対象はバクテリアから 植物 マウス

to plants to mice to primates.

霊長類にまで及びます

While base editors are too new

塩基エディタは 新しいもので

to have already entered human clinical trials,

まだ臨床試験には 至っていませんが

scientists have succeeded in achieving a critical milestone towards that goal

その目標に向けた重要な マイルストーンに到達しています

by using base editors in animals

人間に遺伝病を起こすのと 同じ点突然変異を

to correct point mutations that cause human genetic diseases.

動物において 塩基エディタで修復したのです

For example,

たとえば

a collaborative team of scientists led by Luke Koblan and Jon Levy,

ルーク・コブランと ジョン・レヴィが率いる

うちの学生も２人 入っているチームが

two additional students in my lab,

recently used a virus to deliver that second base editor

最近 第２の塩基エディタを使い

into a mouse with progeria,

プロジェリア症候群のマウスで

changing that disease-causing T back into a C

病気の原因となる TをCに戻すことにより

and reversing its consequences at the DNA, RNA and protein levels.

DNA RNA タンパク質のレベルで 病変を修復しました

Base editors have also been used in animals

塩基エディタが 動物における

病気治療に使われた ケースとしては他に

to reverse the consequence of tyrosinemia,

チロシン血症、βサラセミア 筋ジストロフィー

beta thalassemia, muscular dystrophy,

phenylketonuria, a congenital deafness

フェニルケトン尿症 先天性難聴

and a type of cardiovascular disease --

ある種の心血管疾患があり

in each case, by directly correcting a point mutation

それぞれ病気の原因となる 点突然変異が

that causes or contributes to the disease.

修復されています

In plants, base editors have been used

植物については 塩基エディタは

to introduce individual single DNA letter changes

収穫が改善されるよう

DNAを変更するのに 使われています

that could lead to better crops.

And biologists have used base editors to probe the role of individual letters

生物学者は がんのような 病気に関連する遺伝子の

個々の文字の役割を探るために 塩基エディタを使っています

in genes associated with diseases such as cancer.

Two companies I cofounded, Beam Therapeutics and Pairwise Plants,

私が共同で創業した２つの会社 Beam Therapeuticsと Pairwise Plantsでは

are using base editing to treat human genetic diseases

人の遺伝病の治療や 農業の改善のため

and to improve agriculture.

塩基エディタを使っています

All of these applications of base editing

これらの塩基エディタの 応用はすべて

have taken place in less than the past three years:

過去３年以内に 行われており

on the historical timescale of science,

科学史という 時間の尺度では

the blink of an eye.

一瞬の間です

Additional work lies ahead

塩基編集による 遺伝病患者の生活の改善が

before base editing can realize its full potential

本当に実現するまでには

to improve the lives of patients with genetic diseases.

まだまだ為すべきことがあります

While many of these diseases are thought to be treatable

これらの病気の多くは 背後にある突然変異を

by correcting the underlying mutation

臓器中の細胞の一定割合について 修復するだけでも

in even a modest fraction of cells in an organ,

治療可能だと 考えられていますが

delivering molecular machines like base editors

塩基エディタのような 分子マシンを

into cells in a human being

人間の細胞に送り込むのは

can be challenging.

容易でない 可能性があります

Co-opting nature's viruses to deliver base editors

天然のウイルスを使って

風邪を起こす 分子の代わりに

instead of the molecules that give you a cold

塩基エディタを 運ばせるというのは

is one of several promising delivery strategies

成功例のある 有望な配送戦略の１つです

that's been successfully used.

Continuing to develop new molecular machines

新しいタイプの 分子マシンを開発し

that can make all of the remaining ways

１つの塩基対から 別の塩基対への置き換えの

to convert one base pair to another base pair

すべてのパターンを 網羅することや

and that minimize unwanted editing at off-target locations in cells

細胞内の的外れな箇所で 望まない 編集が行われる可能性を最小化することは

is very important.

とても重要です

And engaging with other scientists, doctors, ethicists and governments

他分野の科学者や 医師 倫理学者 政府と協力し

to maximize the likelihood that base editing is applied thoughtfully,

塩基編集が思慮深く 安全で

倫理的なやり方で 適用されるようにすることは

safely and ethically,

remains a critical obligation.

重要な責務です

These challenges notwithstanding,

そういった課題こそあれ

if you had told me even just five years ago

もし誰かが ほんの５年前に

that researchers around the globe

「世界の研究者達が

would be using laboratory-evolved molecular machines

実験室で進化させた 分子マシンを使い

人間のゲノムの 指定した塩基対の

to directly convert an individual base pair

別な塩基対への変換を

to another base pair

at a specified location in the human genome

効率的かつ他の影響は 最小限に行っている」

efficiently and with a minimum of other outcomes,

などと言ったなら 私はきっと

I would have asked you,

「いったい何のSFを読んでるんだ？」と

"What science-fiction novel are you reading?"

聞いたことでしょう

Thanks to a relentlessly dedicated group of students

自分でデザイン可能なものは 作り出せるくらいクリエイティブで

who were creative enough to engineer what we could design ourselves

デザインできないものは 進化させるくらい挑戦的な

and brave enough to evolve what we couldn't,

倦むことを知らぬ ひたむきな学生達のおかけで

base editing has begun to transform that science-fiction-like aspiration

塩基編集は SFのような夢から

ワクワクする新たな現実に 変わりつつあり

into an exciting new reality,

one in which the most important gift we give our children

子供達への 一番大切な贈り物として

may not only be three billion letters of DNA,

30億文字のDNAだけでなく

but also the means to protect and repair them.

それを守り修復するための道具を 渡せるようになるでしょう

Thank you.

ありがとうございました

(Applause)

(拍手)

Thank you.

ありがとうございます