Can we cure genetic diseases by rewriting DNA? | David R. Liu

Traductor: Florencia Bracamonte Revisor: Silvina Katz

The most important gift your mother and father ever gave you

El legado más importante que nuestros padres nos dejan

was the two sets of three billion letters of DNA

consiste en dos grupos de tres mil millones de letras de ADN

that make up your genome.

que conforman el genoma.

Pero como todo aquello que tenga tres mil millones de componentes, es frágil.

But like anything with three billion components,

that gift is fragile.

Sunlight, smoking, unhealthy eating,

La luz solar, el cigarrillo, la alimentación poco saludable,

even spontaneous mistakes made by your cells,

incluso los errores espontáneos de las células,

all cause changes to your genome.

todo esto provoca cambios en el genoma.

The most common kind of change in DNA

La alteración más común que se da en el ADN

is the simple swap of one letter, or base, such as C,

es el sencillo cambio de una letra o base, por ejemplo una C,

with a different letter, such as T, G or A.

por una letra diferente, como una T, una G o una A.

In any day, the cells in your body will collectively accumulate

A diario, las células del cuerpo acumulan de forma colectiva

billions of these single-letter swaps, which are also called "point mutations."

miles de millones de estos cambios de una única letra,

también denominados "mutaciones puntuales".

Now, most of these point mutations are harmless.

La mayoría de estas mutaciones puntuales son inofensivas.

But every now and then,

Pero en ocasiones una mutación puntual

a point mutation disrupts an important capability in a cell

puede desestabilizar una función importante de las células

or causes a cell to misbehave in harmful ways.

o hacer que una célula actúe de manera perjudicial.

If that mutation were inherited from your parents

Si esta mutación se hereda de los padres

or occurred early enough in your development,

u ocurre tempranamente en el desarrollo,

then the result would be that many or all of your cells

esto tendría como resultado que muchas o todas las células

contain this harmful mutation.

tengan esta mutación perjudicial.

And then you would be one of hundreds of millions of people

Serían entonces uno de los cientos de millones de personas

with a genetic disease,

que padecen una enfermedad genética, como la anemia falciforme, la progeria,

such as sickle cell anemia or progeria

or muscular dystrophy or Tay-Sachs disease.

la distrofia muscular o la enfermedad de Tay-Sachs.

Grievous genetic diseases caused by point mutations

Las enfermedades genéticas producidas por mutaciones puntuales

are especially frustrating,

son especialmente frustrantes,

because we often know the exact single-letter change

ya que a menudo conocemos el cambio de letra

that causes the disease and, in theory, could cure the disease.

que causa la enfermedad y, en teoría, podría curar la enfermedad.

Millions suffer from sickle cell anemia

Millones de personas padecen anemia falciforme

because they have a single A to T point mutations

porque presentan una mutación puntual de A por T

in both copies of their hemoglobin gene.

en ambas copias del gen de la hemoglobina.

And children with progeria are born with a T

Y los niños con progeria nacen con una T

at a single position in their genome

en una posición única en su genoma donde deberían tener una C,

where you have a C,

with the devastating consequence that these wonderful, bright kids

y esto tiene consecuencias devastadoras para estos maravillosos niños

age very rapidly and pass away by about age 14.

que envejecen de forma acelerada y fallecen aproximadamente a los 14 años.

Throughout the history of medicine,

A pesar del desarrollo de la medicina, no hemos encontrado

we have not had a way to efficiently correct point mutations

una manera eficiente de corregir estas mutaciones puntuales en los seres vivos,

in living systems,

to change that disease-causing T back into a C.

es decir, cómo cambiar esa T que causa la enfermedad por una C.

Perhaps until now.

Quizá hasta ahora.

Because my laboratory recently succeeded in developing such a capability,

Porque en mi laboratorio recientemente se consiguió desarrollar esa habilidad,

which we call "base editing."

que llamamos "edición de bases".

The story of how we developed base editing

La historia de cómo desarrollamos la edición de bases

actually begins three billion years ago.

se remonta a unos tres mil millones de años atrás.

We think of bacteria as sources of infection,

Consideramos que las bacterias son focos de infección,

but bacteria themselves are also prone to being infected,

pero las bacterias mismas son propensas a infecciones,

in particular, by viruses.

en especial virales.

So about three billion years ago,

Así hace unos tres mil millones de años,

bacteria evolved a defense mechanism to fight viral infection.

las bacterias desarrollaron un mecanismo para combatir las infecciones virales.

That defense mechanism is now better known as CRISPR.

Ese mecanismo de defensa es hoy mejor conocido como CRISPR.

And the warhead in CRISPR is this purple protein

Y lo esencial de CRISPR es esta proteína púrpura

that acts like molecular scissors to cut DNA,

que actúa como unas tijeras moleculares que cortan el ADN

breaking the double helix into two pieces.

y rompen la doble hélice en dos.

If CRISPR couldn't distinguish between bacterial and viral DNA,

Si CRISPR no pudiera distinguir entre ADN bacteriano y viral,

it wouldn't be a very useful defense system.

no sería un sistema de defensa muy útil.

But the most amazing feature of CRISPR

Pero la característica más asombrosa de CRISPR

is that the scissors can be programmed to search for,

es que las tijeras pueden programarse

para buscar, unirse y cortar

bind to and cut

only a specific DNA sequence.

únicamente una secuencia específica del ADN.

So when a bacterium encounters a virus for the first time,

Así cuando una bacteria encuentra un virus por primera vez,

it can store a small snippet of that virus's DNA

puede almacenar un pequeño fragmento del ADN de ese virus,

for use as a program to direct the CRISPR scissors

que usará luego como programa para dirigir las tijeras CRISPR

to cut that viral DNA sequence during a future infection.

y cortar la secuencia del ADN viral durante una infección futura.

Cutting a virus's DNA messes up the function of the cut viral gene,

Cortar el ADN del virus estropea la función del gen viral cortado,

and therefore disrupts the virus's life cycle.

y afecta consecuentemente el ciclo de vida del virus.

Remarkable researchers including Emmanuelle Charpentier, George Church,

Investigadores destacados como Emmanuelle Charpentier,

George Church, Jennifer Doudna

Jennifer Doudna and Feng Zhang

y Feng Zhang mostraron hace seis años

showed six years ago how CRISPR scissors could be programmed

cómo las tijeras genéticas CRISPR podían programarse

to cut DNA sequences of our choosing,

para cortar secuencias de ADN seleccionadas por nosotros,

including sequences in your genome,

incluso secuencias del genoma,

instead of the viral DNA sequences chosen by bacteria.

en lugar de las secuencias de ADN viral escogidas por las bacterias.

But the outcomes are actually similar.

Pero los resultados son, en efecto, similares.

Cutting a DNA sequence in your genome

Cortar las secuencias de ADN del genoma

also disrupts the function of the cut gene, typically,

también afecta la función del gen cortado,

by causing the insertion and deletion of random mixtures of DNA letters

al causar la inserción y eliminación

de mezclas aleatorias de letras de ADN en el lugar donde se hace el corte.

at the cut site.

Now, disrupting genes can be very useful for some applications.

Desestabilizar los genes puede ser muy útil para algunas aplicaciones.

But for most point mutations that cause genetic diseases,

Pero para la mayor parte de las mutaciones puntuales

que causan enfermedades genéticas,

simply cutting the already-mutated gene won't benefit patients,

simplemente cortar el gen ya mutado no beneficia al paciente,

because the function of the mutated gene needs to be restored,

porque se necesita restaurar la función del gen mutado,

not further disrupted.

no desestabilizarla aún más.

So cutting this already-mutated hemoglobin gene

Así que cortar el gen ya mutado de la hemoglobina

that causes sickle cell anemia

que causa la anemia falciforme

won't restore the ability of patients to make healthy red blood cells.

no restaura la habilidad del paciente de generar glóbulos rojos sanos.

And while we can sometimes introduce new DNA sequences into cells

Y si bien en ocasiones podemos introducir a las células nuevas secuencias de ADN

to replace the DNA sequences surrounding a cut site,

que reemplacen las secuencias de ADN circundantes al sitio del corte,

that process, unfortunately, doesn't work in most types of cells,

ese proceso, desafortunadamente,

no funciona con la mayoría de los tipos de células,

and the disrupted gene outcomes still predominate.

y continúan predominando los genes modificados.

Like many scientists, I've dreamed of a future

Al igual que muchos científicos,

sueño con un futuro en el que seamos capaces de tratar y quizá hasta curar

in which we might be able to treat or maybe even cure

human genetic diseases.

las enfermedades genéticas humanas.

But I saw the lack of a way to fix point mutations,

Pero identifiqué la falta de un método para arreglar las mutaciones puntuales

which cause most human genetic diseases,

causantes de la mayor parte de enfermedades genéticas

as a major problem standing in the way.

como un problema importante a superar.

Being a chemist, I began working with my students

Como soy químico, comencé a trabajar con mis alumnos

to develop ways on performing chemistry directly on an individual DNA base,

para idear formas de aplicar la química directamente a una base individual del ADN

to truly fix, rather than disrupt, the mutations that cause genetic diseases.

y arreglar las mutaciones que causan la enfermedad genética,

en lugar de desestabilizarlas.

The results of our efforts are molecular machines

El resultado de nuestro trabajo es una máquina molecular

called "base editors."

llamada "editor de bases".

Base editors use the programmable searching mechanism of CRISPR scissors,

Los editores de bases usan los mecanismos programables de búsqueda

de las tijeras CRISPR,

but instead of cutting the DNA,

pero en lugar de cortar el ADN,

they directly convert one base to another base

directamente convierten una base en otra sin desestabilizar el resto del gen.

without disrupting the rest of the gene.

So if you think of naturally occurring CRISPR proteins as molecular scissors,

Si consideramos a las proteínas naturales de CRISPR como tijeras moleculares,

you can think of base editors as pencils,

podemos considerar a los editores de bases como lápices

capable of directly rewriting one DNA letter into another

capaces de reemplazar una letra de ADN por otra

by actually rearranging the atoms of one DNA base

al reacomodar los átomos de una base de ADN

to instead become a different base.

y volverla así una base diferente.

Now, base editors don't exist in nature.

Los editores de bases no existen en la naturaleza.

In fact, we engineered the first base editor, shown here,

De hecho, creamos el primer editor de bases, que ven aquí,

from three separate proteins

a partir de tres proteínas separadas que ni siquiera provienen del mismo organismo.

that don't even come from the same organism.

We started by taking CRISPR scissors and disabling the ability to cut DNA

Comenzamos por suprimir la habilidad de las tijeras CRISPR de cortar ADN

while retaining its ability to search for and bind a target DNA sequence

pero mantuvimos la habilidad de buscar y unirse a secuencias específicas de ADN

in a programmed manner.

de forma programada.

To those disabled CRISPR scissors, shown in blue,

A las tijeras CRISPR deshabilitadas, que se ven en azul,

we attached a second protein in red,

les adjuntamos una segunda proteína, que se ve en rojo

which performs a chemical reaction on the DNA base C,

y que produce una reacción química en la base C del ADN

converting it into a base that behaves like T.

y la convierte en una base que se comporta como T.

Third, we had to attach to the first two proteins

Tercero, debimos adjuntar a las primeras dos proteínas

the protein shown in purple,

la proteína púrpura, que evita que la base editada sea eliminada por la célula.

which protects the edited base from being removed by the cell.

The net result is an engineered three-part protein

El resultado es una proteína artificial de tres partes

that for the first time allows us to convert Cs into Ts

que por primera vez nos permite convertir las C en T

at specified locations in the genome.

en lugares específicos del genoma.

But even at this point, our work was only half done.

Pero incluso en esta etapa, esto es sólo la mitad del trabajo.

Because in order to be stable in cells,

Ya que para poder permanecer estable en las células,

the two strands of a DNA double helix have to form base pairs.

las dos cadenas de la hélice doble del ADN deben formar pares de bases.

And because C only pairs with G,

Y como la C solamente se une a la G

and T only pairs with A,

y la T solo a la A,

simply changing a C to a T on one DNA strand creates a mismatch,

el sólo cambiar una C por una T

en una cadena de ADN crea una incompatibilidad,

a disagreement between the two DNA strands

una incongruencia entre las dos cadenas de ADN

that the cell has to resolve by deciding which strand to replace.

que la célula debe resolver decidiendo qué cadena reemplazar.

We realized that we could further engineer this three-part protein

Descubrimos que podíamos modificar más aún la proteína de tres partes

to flag the nonedited strand as the one to be replaced

para que ésta señalase la cadena no editada como la que debe reemplazarse

by nicking that strand.

haciéndole una incisión.

This little nick tricks the cell

Esto engaña a la célula

into replacing the nonedited G with an A

para que reemplace la G no editada por una A

as it remakes the nicked strand,

a la vez que rehace la cadena marcada,

thereby completing the conversion of what used to be a C-G base pair

completando así la conversión de lo que solía ser un par C-G

into a stable T-A base pair.

por un par estable T-A.

After several years of hard work

Luego de varios años de arduo trabajo

led by a former post doc in the lab, Alexis Komor,

a cargo del posdoctor del laboratorio, Alexis Komor,

we succeeded in developing this first class of base editor,

conseguimos desarrollar el primer editor de bases

which converts Cs into Ts and Gs into As

capaz de convertir la C en T y la G en A

at targeted positions of our choosing.

en posiciones específicas que escogemos.

Among the more than 35,000 known disease-associated point mutations,

Entre las más de 35 000 mutaciones puntuales conocidas,

the two kinds of mutations that this first base editor can reverse

las primeras dos mutaciones que este editor de bases puede revertir

collectively account for about 14 percent or 5,000 or so pathogenic point mutations.

corresponden aproximadamente al 14 % o 5000 mutaciones puntuales patógenas.

But correcting the largest fraction of disease-causing point mutations

Pero para corregir la mayor parte de las mutaciones puntuales

que causan enfermedades

would require developing a second class of base editor,

necesitaríamos desarrollar una segunda clase de editor de bases

one that could convert As into Gs or Ts into Cs.

capaz de convertir las A en G y las T en C.

Led by Nicole Gaudelli, a former post doc in the lab,

Con Nicole Gaudelli a la cabeza, otra posdoctora del laboratorio,

we set out to develop this second class of base editor,

nos dispusimos a desarrollar este segundo editor de bases

which, in theory, could correct up to almost half of pathogenic point mutations,

que, en teoría, podría corregir casi la mitad

de las mutaciones puntuales patógenas,

including that mutation that causes the rapid-aging disease progeria.

incluso la mutación que causa

la enfermedad del envejecimiento acelerado, la progeria.

We realized that we could borrow, once again,

Descubrimos que podíamos emplear, una vez más,

the targeting mechanism of CRISPR scissors

los mecanismos de búsqueda de las tijeras CRISPR

to bring the new base editor to the right site in a genome.

para conducir al nuevo editor de bases hacia el lugar indicado en el genoma.

But we quickly encountered an incredible problem;

Pero rápidamente nos topamos con un gran problema:

namely, there is no protein

no se conoce ninguna proteína

that's known to convert A into G or T into C

que convierta las A en G ni las T en C

in DNA.

en el ADN.

Faced with such a serious stumbling block,

Al enfrentarse a semejante obstáculo,

most students would probably look for another project,

la mayoría de los posdoctorandos buscaría otro proyecto,

if not another research advisor.

y quizá hasta otro asesor.

(Laughter)

(Risas)

But Nicole agreed to proceed with a plan

Pero Nicole decidió continuar con el plan que parecía muy ambicioso en ese momento.

that seemed wildly ambitious at the time.

Given the absence of a naturally occurring protein

Dada la inexistencia de una proteína natural

that performs the necessary chemistry,

que lleve a cabo los procesos químicos necesarios,

we decided we would evolve our own protein in the laboratory

decidimos que crearíamos nuestra propia proteína en el laboratorio

to convert A into a base that behaves like G,

que fuera capaz de convertir la A en una base que se comporte como la G,

starting from a protein that performs related chemistry on RNA.

y que comenzaríamos con una proteína que tiene una química similar en el ARN.

We set up a Darwinian survival-of-the-fittest selection system

Montamos un sistema de selección darwiniano de supervivencia del más apto

that explored tens of millions of protein variants

para explorar decenas de millones de variantes proteicas,

and only allowed those rare variants

sistema que sólo permite la supervivencia de las variantes raras

that could perform the necessary chemistry to survive.

capaces de llevar a cabo los procesos químicos necesarios.

We ended up with a protein shown here,

El resultado fue esta proteína,

the first that can convert A in DNA

la primera capaz de convertir la A del ADN

into a base that resembles G.

en una base que se asemeja a la G.

And when we attached that protein

Y al anexar esta proteína

to the disabled CRISPR scissors, shown in blue,

a las tijeras CRISPR deshabilitadas, que se ven en azul,

we produced the second base editor,

produjimos el segundo editor de bases capaz de convertir las A en G

which converts As into Gs,

and then uses the same strand-nicking strategy

y que usa la misma estrategia de efectuar una incisión en la cadena

that we used in the first base editor

que usamos con el primer editor de bases

to trick the cell into replacing the nonedited T with a C

para engañar a la célula y hacer que reemplace la T no editada

por una C a la vez que rehace esa cadena cortada,

as it remakes that nicked strand,

thereby completing the conversion of an A-T base pair to a G-C base pair.

completando así la conversión de un par A-T en un par G-C.

(Applause)

(Aplausos)

Thank you.

Gracias.

(Applause)

(Aplausos)

As an academic scientist in the US,

Como científico y académico estadounidense,

I'm not used to being interrupted by applause.

no estoy acostumbrado a ser interrumpido por aplausos.

(Laughter)

(Risas)

We developed these first two classes of base editors

Desarrollamos estas primeras dos clases de editores de bases

only three years ago and one and a half years ago.

hace tan sólo tres años y un año y medio.

But even in that short time,

Pero incluso en ese breve periodo,

base editing has become widely used by the biomedical research community.

la edición de bases se ha vuelto muy popular

en la comunidad de investigación biomédica.

Base editors have been sent more than 6,000 times

Se han enviado editores de bases más de 6000 veces

at the request of more than 1,000 researchers around the globe.

a distintos lugares del mundo por pedido de más de 1000 investigadores.

A hundred scientific research papers have been published already,

Ya se han publicado cientos de artículos de investigación científica

using base editors in organisms ranging from bacteria

en los que se usan editores de bases en organismos como bacterias,

to plants to mice to primates.

plantas, ratones y primates.

While base editors are too new

Si bien los editores de bases son muy novedosos

to have already entered human clinical trials,

y no se han empleado en ensayos clínicos humanos,

scientists have succeeded in achieving a critical milestone towards that goal

los científicos han realizado avances fundamentales en esa dirección

by using base editors in animals

al usar editores de bases en animales

to correct point mutations that cause human genetic diseases.

para corregir mutaciones puntuales que causan enfermedades genéticas humanas.

For example,

Por ejemplo,

a collaborative team of scientists led by Luke Koblan and Jon Levy,

un equipo de científicos a cargo de Luke Koblan y Jon Levy,

two additional students in my lab,

otros dos estudiantes en mi laboratorio,

recently used a virus to deliver that second base editor

emplearon recientemente un virus para insertar ese segundo editor de bases

into a mouse with progeria,

a un ratón con progeria.

changing that disease-causing T back into a C

Así cambiaron la T causante de la enfermedad por una C

and reversing its consequences at the DNA, RNA and protein levels.

y revirtieron las consecuencias a nivel del ADN, ARN y proteico.

Base editors have also been used in animals

También se han usado los editores de bases en animales

to reverse the consequence of tyrosinemia,

para revertir las consecuencias de la tirosinemia,

beta thalassemia, muscular dystrophy,

la beta talasemia, la distrofia muscular,

phenylketonuria, a congenital deafness

la fenilcetonuria, un tipo de sordera congénita

and a type of cardiovascular disease --

y un tipo de enfermedad cardiovascular,

in each case, by directly correcting a point mutation

en cada caso, al corregir directamente una mutación puntual

that causes or contributes to the disease.

que causa la enfermedad o contribuye a ella.

In plants, base editors have been used

Los editores de bases se han usado en plantas

to introduce individual single DNA letter changes

para introducir cambios en una letra individual del ADN

that could lead to better crops.

y así conseguir mejores cultivos.

And biologists have used base editors to probe the role of individual letters

Y los biólogos han usado los editores de bases

para indagar en la función de las letras individuales

in genes associated with diseases such as cancer.

en genes asociados a enfermedades como el cáncer.

Two companies I cofounded, Beam Therapeutics and Pairwise Plants,

Dos empresas que cofundé, "Beam Therapeutics" y "Pairwise Plants",

are using base editing to treat human genetic diseases

usan actualmente la edición de bases para tratar enfermedades genéticas humanas

and to improve agriculture.

y para mejorar la agricultura.

All of these applications of base editing

Todas estas aplicaciones de la edición de bases

have taken place in less than the past three years:

se han desarrollado en menos de tres años.

on the historical timescale of science,

En la línea histórica de la ciencia, eso es un abrir y cerrar de ojos.

the blink of an eye.

Additional work lies ahead

Aún queda trabajo por realizar

before base editing can realize its full potential

antes de que la edición de bases alcance su máximo potencial

to improve the lives of patients with genetic diseases.

y consiga mejorar la vida de los pacientes con enfermedades genéticas.

While many of these diseases are thought to be treatable

Si bien se estima que muchas de estas enfermedades pueden tratarse

by correcting the underlying mutation

al corregir la mutación subyacente

in even a modest fraction of cells in an organ,

en al menos una pequeña fracción de las células de un órgano,

delivering molecular machines like base editors

introducir máquinas moleculares como los editores de bases

into cells in a human being

a las células humanas puede ser un gran desafío.

can be challenging.

Co-opting nature's viruses to deliver base editors

Usar los virus naturales para insertar los editores de bases

instead of the molecules that give you a cold

en lugar de las moléculas que provocan un resfrío

is one of several promising delivery strategies

es una de las varias estrategias prometedoras

that's been successfully used.

que se han empleado exitosamente.

Continuing to develop new molecular machines

Continuar con el desarrollo de nuevas máquinas moleculares

that can make all of the remaining ways

capaces de realizar todas las conversiones de bases restantes,

to convert one base pair to another base pair

de un par a otro,

and that minimize unwanted editing at off-target locations in cells

y de minimizar las ediciones no deseadas en otros lugares de las células

is very important.

es muy importante.

And engaging with other scientists, doctors, ethicists and governments

Y colaborar con otros científicos, doctores, eticistas y gobiernos

to maximize the likelihood that base editing is applied thoughtfully,

para garantizar que la edición de bases se aplique de forma concienzuda,

safely and ethically,

segura y ética

remains a critical obligation.

sigue siendo una obligación vital.

These challenges notwithstanding,

A pesar de todo esto,

if you had told me even just five years ago

si hace tan sólo cinco años me hubiesen dicho

that researchers around the globe

que investigadores de todo el mundo

would be using laboratory-evolved molecular machines

emplearían máquinas moleculares desarrolladas en laboratorios

to directly convert an individual base pair

para convertir de forma directa un par de bases en un par diferente

to another base pair

at a specified location in the human genome

en lugares específicos del genoma humano

efficiently and with a minimum of other outcomes,

de forma eficiente y con efectos secundarios mínimos,

I would have asked you,

les hubiera preguntado:

"What science-fiction novel are you reading?"

"¿Qué novela de ciencia ficción están leyendo?".

Thanks to a relentlessly dedicated group of students

Gracias a un dedicado e incansable grupo de estudiantes

who were creative enough to engineer what we could design ourselves

que fueron tan creativos que pudieron construir lo que nosotros diseñamos

and brave enough to evolve what we couldn't,

y tan valientes que pudieron desarrollar lo que nosotros no,

base editing has begun to transform that science-fiction-like aspiration

la edición de bases ha comenzado a transformar

esa aspiración de ciencia ficción en una emocionante realidad

into an exciting new reality,

one in which the most important gift we give our children

en la que el legado más importante que pasamos a nuestros hijos

may not only be three billion letters of DNA,

puede no ser sólo tres mil millones de letras de ADN,

but also the means to protect and repair them.

sino también los medios para protegerlas y repararlas.

Thank you.

Gracias.

(Applause)

(Aplausos)

Thank you.

Gracias.