Can we cure genetic diseases by rewriting DNA? | David R. Liu

Traducteur: Jules Daunay Relecteur: eric vautier

The most important gift your mother and father ever gave you

Le plus beau cadeau que vous ont offert vos parents,

was the two sets of three billion letters of DNA

ce sont les deux brins de trois millions de lettres d'ADN

that make up your genome.

qui forment votre génome.

Mais comme tout ce qui a trois milliards de composants,

But like anything with three billion components,

that gift is fragile.

ce cadeau est fragile.

Sunlight, smoking, unhealthy eating,

Le soleil, la cigarette, une mauvaise alimentation

even spontaneous mistakes made by your cells,

et même des erreurs involontaires de vos cellules

all cause changes to your genome.

peuvent modifier votre génome.

The most common kind of change in DNA

La modification d'ADN la plus fréquente

is the simple swap of one letter, or base, such as C,

est le simple remplacement d'une lettre, ou base, comme C,

with a different letter, such as T, G or A.

par une autre lettre, comme T, G ou A.

In any day, the cells in your body will collectively accumulate

Chaque jour, les cellules de votre corps vont accumuler toutes ensemble

billions of these single-letter swaps, which are also called "point mutations."

des milliards de changements de lettres, appelés aussi « mutations ponctuelles ».

La plupart de ces mutations ponctuelles sont inoffensives.

Now, most of these point mutations are harmless.

But every now and then,

Mais de temps en temps,

a point mutation disrupts an important capability in a cell

une mutation ponctuelle perturbe une faculté importante d'une cellule

or causes a cell to misbehave in harmful ways.

ou la conduit à dysfonctionner de façon nocive.

If that mutation were inherited from your parents

Si cette mutation est héritée de vos parents

or occurred early enough in your development,

ou se produit très tôt dans votre développement,

then the result would be that many or all of your cells

alors il en résulte que beaucoup ou toutes vos cellules

contain this harmful mutation.

contiennent cette mutation nocive.

And then you would be one of hundreds of millions of people

Et ainsi vous seriez l'une des centaines de millions de personnes

with a genetic disease,

avec une maladie génétique

such as sickle cell anemia or progeria

comme la drépanocytose, la progéria,

or muscular dystrophy or Tay-Sachs disease.

la dystrophie musculaire ou la maladie de Tay-Sachs.

Grievous genetic diseases caused by point mutations

Les maladies génétiques graves causées par des mutations ponctuelles

are especially frustrating,

sont particulièrement frustrantes

because we often know the exact single-letter change

car on sait souvent que modifier juste une seule lettre

that causes the disease and, in theory, could cure the disease.

à l'origine de la maladie pourrait, en théorie, la guérir.

Millions suffer from sickle cell anemia

Des millions de gens souffrent de drépanocytose

because they have a single A to T point mutations

car ils ont une seule mutation ponctuelle du A par un T

in both copies of their hemoglobin gene.

et les deux copies dans leur gène de l'hémoglobine.

And children with progeria are born with a T

Les enfants atteints de progéria naissent avec un T

at a single position in their genome

à un endroit précis de leur génome

where you have a C,

où tous les autres ont un C,

with the devastating consequence that these wonderful, bright kids

ce qui a pour terrible conséquence de faire vieillir très vite

age very rapidly and pass away by about age 14.

ces enfants merveilleusement intelligents qui meurent autour de 14 ans.

Throughout the history of medicine,

Depuis que la médecine existe,

we have not had a way to efficiently correct point mutations

nous ne pouvions pas corriger efficacement ces mutations ponctuelles

in living systems,

dans les systèmes vivants,

to change that disease-causing T back into a C.

changer à nouveau le T, à l'origine de la maladie, en C.

Perhaps until now.

Jusqu'à maintenant peut-être.

Because my laboratory recently succeeded in developing such a capability,

Car mon laboratoire a récemment réussi à développer une telle possibilité,

which we call "base editing."

qu'on appelle « correction génomique ».

The story of how we developed base editing

L'histoire de la correction génomique

actually begins three billion years ago.

remonte en fait à trois milliards d'années.

We think of bacteria as sources of infection,

Nous voyons les bactéries comme des sources d'infection,

but bacteria themselves are also prone to being infected,

alors qu'elles ont aussi tendance à être infectées elles-mêmes,

in particular, by viruses.

notamment par des virus.

So about three billion years ago,

Il y a environ trois milliards d'années,

bacteria evolved a defense mechanism to fight viral infection.

les bactéries ont développé un mécanisme de défense contre les infections virales.

That defense mechanism is now better known as CRISPR.

Ce mécanisme défensif est aujourd'hui appelé CRISPR.

And the warhead in CRISPR is this purple protein

Et le fer de lance de CRISPR, c'est cette protéine violette

that acts like molecular scissors to cut DNA,

qui agit comme des ciseaux à molécules pour couper l'ADN,

breaking the double helix into two pieces.

brisant la double hélice en deux morceaux.

If CRISPR couldn't distinguish between bacterial and viral DNA,

Si CRISPR ne pouvait pas distinguer l'ADN viral de l'ADN bactérien,

it wouldn't be a very useful defense system.

ce ne serait pas un système de défense très utile.

But the most amazing feature of CRISPR

Mais la caractéristique la plus incroyable de CRISPR,

is that the scissors can be programmed to search for,

c'est que les ciseaux peuvent être programmés pour chercher,

bind to and cut

relier et couper

only a specific DNA sequence.

une séquence d'ADN bien spécifique.

So when a bacterium encounters a virus for the first time,

Donc, quand une bactérie se retrouve face à un virus pour la première fois,

it can store a small snippet of that virus's DNA

elle peut enregistrer un petit bout de l'ADN de ce virus,

for use as a program to direct the CRISPR scissors

l'utiliser comme logiciel pour guider les ciseaux de CRISPR

to cut that viral DNA sequence during a future infection.

et couper cette séquence de l'ADN viral lors d'une infection future.

Cutting a virus's DNA messes up the function of the cut viral gene,

Couper l'ADN d'un virus perturbe l'activité du gène viral tranché

and therefore disrupts the virus's life cycle.

et bouleverse par conséquent le cycle de vie du virus.

Remarkable researchers including Emmanuelle Charpentier, George Church,

De remarquables chercheurs dont Emmanuelle Charpentier, Georges Church,

Jennifer Doudna and Feng Zhang

Jennifer Doudna et Feng Zhang

showed six years ago how CRISPR scissors could be programmed

ont montré il y a six ans comment les ciseaux de CRISPR peuvent être programmés

to cut DNA sequences of our choosing,

pour couper des séquences d'ADN de notre choix,

including sequences in your genome,

y compris des séquences d'ADN de votre génome,

instead of the viral DNA sequences chosen by bacteria.

au lieu des séquences de l'ADN viral ciblé par la bactérie.

But the outcomes are actually similar.

Les résultats sont en fait similaires.

Cutting a DNA sequence in your genome

Couper une séquence d'ADN de votre génome

also disrupts the function of the cut gene, typically,

bouleverse aussi l'activité du gène coupé, comme on pouvait s'y attendre,

by causing the insertion and deletion of random mixtures of DNA letters

en insérant ou en supprimant des mélanges aléatoires de lettres d'ADN

at the cut site.

sur la zone découpée.

Now, disrupting genes can be very useful for some applications.

Dérégler les gènes peut être très utile pour plusieurs fonctions.

But for most point mutations that cause genetic diseases,

Pour la majorité des mutations ponctuelles à l'origine de maladies génétiques,

simply cutting the already-mutated gene won't benefit patients,

couper seulement le gène déjà muté n'apporte pas de bénéfice au patient,

because the function of the mutated gene needs to be restored,

car la fonction du gène muté a besoin d'être rétablie

not further disrupted.

et non d'être déréglée davantage.

So cutting this already-mutated hemoglobin gene

Couper ce gène d'hémoglobine déjà muté

that causes sickle cell anemia

à l'origine de la drépanocytose

won't restore the ability of patients to make healthy red blood cells.

ne rétablira pas la capacité des patients à fabriquer des globules rouges sains.

And while we can sometimes introduce new DNA sequences into cells

On peut parfois insérer de nouvelles séquences d'ADN dans les cellules

to replace the DNA sequences surrounding a cut site,

pour remplacer les séquences d'ADN autour de la zone découpée,

that process, unfortunately, doesn't work in most types of cells,

mais ce procédé ne marche malheureusement pas pour la plupart des cellules

and the disrupted gene outcomes still predominate.

et les effets du gène déréglé continuent de prédominer.

Comme beaucoup de scientifiques, j'ai rêvé d'un futur

Like many scientists, I've dreamed of a future

in which we might be able to treat or maybe even cure

où nous pourrions soigner et peut-être même guérir

human genetic diseases.

les maladies génétiques humaines.

But I saw the lack of a way to fix point mutations,

Mais j'ai considéré le manque de moyens pour corriger les mutations ponctuelles,

which cause most human genetic diseases,

à l'origine de la majorité des maladies génétiques chez l'homme,

as a major problem standing in the way.

comme le problème majeur qui y faisait obstacle.

Being a chemist, I began working with my students

Étant chimiste, j'ai travaillé avec mes étudiants

to develop ways on performing chemistry directly on an individual DNA base,

sur comment la chimie peut agir directement sur une seule base d'ADN,

to truly fix, rather than disrupt, the mutations that cause genetic diseases.

pour corriger, plutôt que dérégler, les mutations causant des maladies génétiques.

The results of our efforts are molecular machines

Les résultats de nos efforts sont des nanomachines :

called "base editors."

les correcteurs génomiques.

Base editors use the programmable searching mechanism of CRISPR scissors,

Les correcteurs génomiques utilisent la fonction « recherche » des ciseaux CRISPR,

but instead of cutting the DNA,

mais au lieu de couper l'ADN,

they directly convert one base to another base

ils convertissent directement une base en une autre

without disrupting the rest of the gene.

sans perturber le reste du gène.

So if you think of naturally occurring CRISPR proteins as molecular scissors,

Donc, si vous voyez les protéines CRISPR naturelles comme des ciseaux moléculaires,

you can think of base editors as pencils,

les correcteurs génomiques sont comme des crayons,

capable of directly rewriting one DNA letter into another

capables de réécrire immédiatement une lettre d'ADN en une autre

by actually rearranging the atoms of one DNA base

en recombinant les atomes d'une seule base d'ADN

to instead become a different base.

pour la faire devenir une base différente.

Now, base editors don't exist in nature.

Les correcteurs génomiques n'existent pas dans la nature.

In fact, we engineered the first base editor, shown here,

Nous avons conçu le premier correcteur génomique, que vous voyez ici,

from three separate proteins

à partir de trois protéines

that don't even come from the same organism.

qui ne proviennent même pas du même organisme.

We started by taking CRISPR scissors and disabling the ability to cut DNA

Nous avons d'abord désactivé la faculté de couper l'ADN des ciseaux CRISPR,

while retaining its ability to search for and bind a target DNA sequence

tout en conservant sa capacité à chercher et à se lier avec une séquence d'ADN cible

in a programmed manner.

de façon programmée.

To those disabled CRISPR scissors, shown in blue,

Aux ciseaux CRISPR désactivés, ici en bleu,

we attached a second protein in red,

nous avons relié la deuxième protéine en rouge,

which performs a chemical reaction on the DNA base C,

qui génère une réaction chimique en présence de la base C de l'ADN,

converting it into a base that behaves like T.

la transformant en une base se comportant comme un T.

Third, we had to attach to the first two proteins

Enfin, nous avons dû associer aux deux premières protéines

the protein shown in purple,

la protéine en violet,

which protects the edited base from being removed by the cell.

afin d'éviter que la base modifiée ne soit supprimée de la cellule.

The net result is an engineered three-part protein

Le résultat final est une protéine modifiée en trois parties

that for the first time allows us to convert Cs into Ts

qui permet, pour la première fois, de convertir des bases C en bases T

at specified locations in the genome.

à des emplacements spécifiques du génome.

But even at this point, our work was only half done.

Mais, même à ce stade, notre travail n'était qu'à moitié terminé.

Because in order to be stable in cells,

Car, afin que les cellules soient stables,

the two strands of a DNA double helix have to form base pairs.

les deux brins d'une double hélice d'ADN doivent former des paires de bases.

And because C only pairs with G,

Et parce que C ne s'associe qu'avec G,

and T only pairs with A,

et T qu'avec A,

simply changing a C to a T on one DNA strand creates a mismatch,

modifier seulement un C en T dans un brin d'ADN crée une discordance,

a disagreement between the two DNA strands

une incompatibilité entre les deux brins d'ADN

that the cell has to resolve by deciding which strand to replace.

que la cellule doit résoudre en choisissant quel brin remplacer.

We realized that we could further engineer this three-part protein

Nous avons compris que nous pouvions façonner cette protéine en trois parties

to flag the nonedited strand as the one to be replaced

afin qu'elle identifie le brin non modifié comme celui à remplacer

by nicking that strand.

en le marquant.

This little nick tricks the cell

Cette petite marque trompe la cellule

into replacing the nonedited G with an A

pour qu'elle remplace la base G non modifiée par une base A,

as it remakes the nicked strand,

en recréant le brin marqué,

thereby completing the conversion of what used to be a C-G base pair

achevant ainsi la conversion de ce qui était une paire de bases C-G

into a stable T-A base pair.

en une paire stable de bases T-A.

After several years of hard work

Après des années d'un dur labeur,

led by a former post doc in the lab, Alexis Komor,

mené par Alexis Komor, un ancien chercheur postdoctoral du laboratoire,

we succeeded in developing this first class of base editor,

nous avons réussi à développer ce premier correcteur génomique,

which converts Cs into Ts and Gs into As

qui convertit les bases C en T et les bases G en A

at targeted positions of our choosing.

aux emplacements ciblés par nous.

Among the more than 35,000 known disease-associated point mutations,

Parmi les plus de 35 000 mutations ponctuelles connues liées à une maladie,

the two kinds of mutations that this first base editor can reverse

les deux types de mutations que ce premier correcteur génomique peut inverser

collectively account for about 14 percent or 5,000 or so pathogenic point mutations.

représentent toutes deux 14% soit 5 000 mutations ponctuelles pathogènes.

But correcting the largest fraction of disease-causing point mutations

Pour corriger la plupart des mutations ponctuelles causant des maladies,

would require developing a second class of base editor,

il faudrait développer un deuxième correcteur génomique,

one that could convert As into Gs or Ts into Cs.

qui convertirait les bases A en G et les bases T en C.

Led by Nicole Gaudelli, a former post doc in the lab,

Sous la direction de Nicole Gaudelli, une ex-chercheuse postdoctorale,

we set out to develop this second class of base editor,

nous avons entrepris de créer ce deuxième correcteur génomique

which, in theory, could correct up to almost half of pathogenic point mutations,

pour corriger, en théorie, près de la moitié des mutations pathogènes,

including that mutation that causes the rapid-aging disease progeria.

dont la mutation causant la progéria, la maladie de vieillissement précoce.

We realized that we could borrow, once again,

Nous avons compris que nous pouvions utiliser à nouveau

the targeting mechanism of CRISPR scissors

le mécanisme de ciblage des ciseaux CRISPR

to bring the new base editor to the right site in a genome.

pour attirer ce correcteur génomique vers le bon emplacement dans le génome.

But we quickly encountered an incredible problem;

Mais nous sommes très vite tombés sur un problème insurmontable :

namely, there is no protein

à savoir qu'il n'y a pas de protéine

that's known to convert A into G or T into C

connue pour convertir une base A en G et une base T en C

in DNA.

dans l'ADN.

Faced with such a serious stumbling block,

Face à un obstacle aussi important,

most students would probably look for another project,

beaucoup d'étudiants auraient cherché un autre projet

if not another research advisor.

ou un autre directeur de thèse.

(Laughter)

(Rires)

But Nicole agreed to proceed with a plan

Mais Nicole a accepté de suivre un plan

that seemed wildly ambitious at the time.

qui semblait alors follement ambitieux.

Given the absence of a naturally occurring protein

Étant donné l'absence d'une protéine à l'état naturel

that performs the necessary chemistry,

qui permettrait à la chimie d'opérer,

we decided we would evolve our own protein in the laboratory

nous avons décidé de transformer notre propre protéine en laboratoire

to convert A into a base that behaves like G,

pour convertir un A en une base qui se comporte comme un G,

starting from a protein that performs related chemistry on RNA.

à partir d'une protéine produisant une réaction chimique similaire sur l'ARN.

We set up a Darwinian survival-of-the-fittest selection system

Nous avons mis en place un système de sélection darwinien

that explored tens of millions of protein variants

qui a exploré des dizaines de millions de variantes de protéines

and only allowed those rare variants

et n'a retenu que ces quelques variantes

that could perform the necessary chemistry to survive.

capables de réaliser la bonne réaction chimique pour survivre.

We ended up with a protein shown here,

Nous avons abouti à la protéine que vous voyez ici,

the first that can convert A in DNA

la première qui peut convertir une base A de l'ADN

into a base that resembles G.

en une base qui ressemble à un G.

And when we attached that protein

En liant cette protéine

to the disabled CRISPR scissors, shown in blue,

aux ciseaux CRISPR désactivés, représentés en bleu,

we produced the second base editor,

nous avons créé le second correcteur génomique

which converts As into Gs,

qui convertit les bases A en base G

and then uses the same strand-nicking strategy

et utilise ensuite la même stratégie de marquage de brin,

that we used in the first base editor

utilisée par le 1er correcteur génomique,

to trick the cell into replacing the nonedited T with a C

afin de tromper la cellule pour qu'elle remplace la base T non modifiée en base C

as it remakes that nicked strand,

en recréant le brin marqué,

thereby completing the conversion of an A-T base pair to a G-C base pair.

achevant ainsi la conversion d'une paire de bases A-T en paire G-C.

(Applause)

(Applaudissements)

Thank you.

Merci.

(Applause)

(Applaudissements)

As an academic scientist in the US,

En tant qu'universitaire américain,

I'm not used to being interrupted by applause.

je ne suis pas souvent coupé par des applaudissements.

(Laughter)

(Rires)

We developed these first two classes of base editors

Nous avons développé ces deux premières classes de correcteurs génomiques

only three years ago and one and a half years ago.

il y a respectivement trois ans et un an et demi.

But even in that short time,

Mais dans ce court laps de temps,

base editing has become widely used by the biomedical research community.

les chercheurs en biomédecine ont beaucoup utilisé la correction génomique.

Base editors have been sent more than 6,000 times

Nous avons envoyé plus de 6 000 fois des correcteurs génomiques

at the request of more than 1,000 researchers around the globe.

à la demande de plus de 1 000 chercheurs à travers le monde.

A hundred scientific research papers have been published already,

Une centaine de travaux de recherche scientifique ont déjà été publiés,

using base editors in organisms ranging from bacteria

sur l'usage des correcteurs génomiques sur des organismes allant des bactéries

to plants to mice to primates.

aux plantes, aux souris et aux primates.

While base editors are too new

Bien qu'ils soient trop récents

to have already entered human clinical trials,

pour être déjà intégrés dans des essais cliniques sur l'homme,

scientists have succeeded in achieving a critical milestone towards that goal

les scientifiques ont franchi une étape cruciale dans cette voie

by using base editors in animals

en utilisant des correcteurs génomiques chez les animaux

to correct point mutations that cause human genetic diseases.

pour corriger des mutations à l'origine de maladies génétiques chez l'homme.

For example,

Par exemple,

a collaborative team of scientists led by Luke Koblan and Jon Levy,

une équipe collégiale de scientifiques dirigée par Luke Koblan et Jon Levy,

two additional students in my lab,

deux autres étudiants de mon laboratoire,

recently used a virus to deliver that second base editor

a récemment utilisé un virus pour inoculer le deuxième correcteur génomique

into a mouse with progeria,

à une souris atteinte de progéria,

changing that disease-causing T back into a C

transformant la base T, à l'origine de la maladie, en base C,

and reversing its consequences at the DNA, RNA and protein levels.

ce qui a corrigé ses effets tant sur l'ADN, que sur l'ARN et les protéines.

Base editors have also been used in animals

Les correcteurs génomiques ont aussi été utilisés sur des animaux

to reverse the consequence of tyrosinemia,

pour corriger les effets de la tyrosinémie,

beta thalassemia, muscular dystrophy,

de la bêta-thalassémie, de la dystrophie musculaire,

phenylketonuria, a congenital deafness

de la phénylcétonurie, de la surdité congénitale

and a type of cardiovascular disease --

et d'un type de maladie cardiovasculaire –

in each case, by directly correcting a point mutation

à chaque fois, en corrigeant directement une mutation ponctuelle

that causes or contributes to the disease.

à l'origine de la maladie ou y contribuant.

In plants, base editors have been used

On les a utilisés sur des plantes

to introduce individual single DNA letter changes

pour introduire des changements spécifiques d'une seule lettre d'ADN

that could lead to better crops.

afin d'améliorer les récoltes.

And biologists have used base editors to probe the role of individual letters

Les biologistes y ont eu recours pour examiner le rôle de chaque lettre

in genes associated with diseases such as cancer.

dans les gènes liés à des maladies comme le cancer.

Two companies I cofounded, Beam Therapeutics and Pairwise Plants,

Deux sociétés que j'ai cofondées, Beam Therapeutics et Pairwise Plants,

are using base editing to treat human genetic diseases

utilisent la correction génomique pour traiter les maladies génétiques humaines

and to improve agriculture.

et pour améliorer l'agriculture.

All of these applications of base editing

Ces applications de la correction génomique

have taken place in less than the past three years:

ont été mises en place dans les trois dernières années :

on the historical timescale of science,

à l'échelle de temps de l'histoire de la science,

the blink of an eye.

un clin d’œil.

Additional work lies ahead

Il nous reste encore du travail

before base editing can realize its full potential

avant que la correction génomique ne livre tout son potentiel

to improve the lives of patients with genetic diseases.

pour améliorer la vie des patients atteints de maladies génétiques.

While many of these diseases are thought to be treatable

Même si on pense que beaucoup de ces maladies sont curables

by correcting the underlying mutation

en corrigeant la mutation à la racine

in even a modest fraction of cells in an organ,

d'une fraction, même modeste, de cellules d'un organe,

delivering molecular machines like base editors

déployer des nanomachines comme les correcteurs génomiques

into cells in a human being

dans les cellules d'un être humain

can be challenging.

peut s'avérer difficile.

Co-opting nature's viruses to deliver base editors

Réutiliser des virus de la nature pour déployer des correcteurs génomiques,

instead of the molecules that give you a cold

au lieu des molécules qui vous donnent un rhume,

is one of several promising delivery strategies

est l'une des nombreuses stratégies prometteuses d'intervention

that's been successfully used.

déjà utilisées avec succès.

Continuing to develop new molecular machines

Continuer à développer de nouvelles nanomachines

that can make all of the remaining ways

capables d'agir dans les autres cas

to convert one base pair to another base pair

et de convertir une paire de bases en une autre,

and that minimize unwanted editing at off-target locations in cells

en évitant les corrections involontaires à des emplacements non ciblés des cellules,

is very important.

est très important.

And engaging with other scientists, doctors, ethicists and governments

Et collaborer avec d’autres scientifiques, médecins, éthiciens et administrations

to maximize the likelihood that base editing is applied thoughtfully,

pour maximiser les chances que la correction génomique soit bien utilisée,

safely and ethically,

de façon sécurisée et éthique,

remains a critical obligation.

reste une obligation essentielle.

These challenges notwithstanding,

Malgré ces défis,

if you had told me even just five years ago

si vous m'aviez dit, il y a tout juste cinq ans,

that researchers around the globe

que des chercheurs du monde entier

would be using laboratory-evolved molecular machines

utiliseraient des nanomachines développées en laboratoire

to directly convert an individual base pair

pour convertir directement une seule paire de bases

en une autre paire de bases

to another base pair

at a specified location in the human genome

à un emplacement précis du génome humain,

efficiently and with a minimum of other outcomes,

efficacement et avec très peu d'autres conséquences,

I would have asked you,

je vous aurais demandé :

"What science-fiction novel are you reading?"

« Quel roman de science-fiction lisez-vous ? »

Thanks to a relentlessly dedicated group of students

Grâce à un groupe d'étudiants au dévouement sans faille,

who were creative enough to engineer what we could design ourselves

assez créatifs pour concevoir ce que nous avions nous-mêmes pu imaginer

and brave enough to evolve what we couldn't,

et assez courageux pour repousser les limites du possible,

base editing has begun to transform that science-fiction-like aspiration

la correction génomique a transformé ce rêve proche de la science-fiction

into an exciting new reality,

en une réalité passionnante,

one in which the most important gift we give our children

dans laquelle le plus beau cadeau que nous offrons à nos enfants

may not only be three billion letters of DNA,

ne pourrait pas seulement être trois milliards de lettres d'ADN,

but also the means to protect and repair them.

mais aussi les moyens de les protéger et de les réparer.

Thank you.

Merci.

(Applause)

(Applaudissements)

Thank you.

Merci.