How We're Reverse Engineering the Human Brain in the Lab | Sergiu P. Pasca | TED

תרגום: Nurit Noy עריכה: Ido Dekkers

How does the human brain build itself?

איך המוח האנושי בונה את עצמו?

How do circuits in the human brain

איך המעגלים במוח האנושי

wire together?

מתחברים?

For instance, how does one tiny neuron in the outer layer of the brain

למשל, איך נוירון קטן בחלק החיצוני של המוח

send a thin axon all the way to the spinal cord,

שולח אקסון דקיק כל הדרך עד לעמוד השדרה,

find the right neuron

מוצא שם את הנוירון הנכון

and then control muscle contraction

ואז שולט בפעילות השריר

as we extend a hand and grasp a glass of water?

כשאנחנו שולחים את היד ולוקחים כוס מים?

I'm here to tell you

אני כאן לספר לכם

that we can finally grow parts of the human brain

שאנחנו יכולים סוף סוף לגדל חלקים מהמוח

from any individual

של כל אדם

and then build functioning human circuits

ואז לייצר מעגלים חשמליים אנושיים

in a laboratory cell culture dish.

בתרבית תאים, בצלחת פטרי במעבדה.

These clumps of neural tissue are known as brain organoids.

גושים אלו של רקמת מוח שמם אורגנואידים.

And when we put them together to form circuits, they become “assembloids.”

כשמחברים אותם ליצור מעגל חשמלי, הם הופכים ל“אסמבלואידים“.

Assembloids could be key to understanding how the human brain is built.

הם יכולים להיות המפתח להבנה איך המוח בנוי.

Today, most of what we know about the human brain

היום, רוב מה שאנחנו יודעים על המוח האנושי

comes from studies in animals, typically mice.

מגיע ממחקרים בחיות, בד“כ עכברים.

And while we've learned a lot from these animal brains,

אמנם למדנו הרבה ממוחות החיות האלו,

the characteristics that make the human brain unique,

אך התכונות המאפיינות את המוח האנושי,

and uniquely susceptible to disease,

וגורמות לו להיות רגיש במיוחד למחלות,

remain mysterious.

נשארות עדיין תעלומה.

I’m a physician by training and a professor at Stanford,

אני רופא בהכשרתי ופרופסור בסטנפורד.

where my laboratory has been taking unconventional approaches

המעבדה שלי אימצה גישות לא קונבנציונליות

to study how the human brain develops,

ללימוד איך מתפתח המוח האנושי,

how disorders in the human brain arise

איך מתפתחות מחלות במוח,

and find new ways of treatment.

ומציאת דרכים חדשות לטיפול.

I think the best way to explain, though, how we do this

הדרך הטובה ביותר להסביר איך,

is through the eyes of one of my patients.

היא דרך עיניו של אחד הפציינטים שלי.

When I opened my lab at Stanford,

כשרק פתחתי את המעבדה שלי בסטנפורד,

Eduard, who's on the autism spectrum,

אדוארד, שנמצא על הספקטרום האוטיסטי,

sent me this drawing

שלח לי ציור

depicting how he thought we were studying brain disorders.

המתאר איך הוא חושב שלומדים על מחלות במוח.

Now to paraphrase him, he said,

הוא אמר כך:

"What I think you're doing is you're climbing up a ladder,

נראה לי שאתם מטפסים על סולם,

poking holes in people's brains

עושים חורים במוח של האנשים

and then use tiny telescopes to watch neural cells."

ומשתמשים בטלסקופים זעירים כדי להסתכל על תאי העצבים”

Of course, that's not what we do.

כמובן שזה לא מה שאנחנו עושים.

So I called him up, explained the process,

אז קראתי לו והסברתי את התהליך,

and then the next morning he sent me another drawing,

ובבוקר הבא הוא שלח לי ציור אחר,

which I think ended up being a quite accurate representation

שאני חושב שהוא מייצג די במדוייק

of the work that we and many others now are doing.

את העבודה שאנחנו ורבים אחרים עושים כיום.

Again, to paraphrase him, he said,

מה שהוא אמר היה בעצם:

"You're taking skin cells

“אתם לוקחים תאי עור

from patients that have specific brain disorders,

מחולה שיש לו בעיה מסויימת במוח,

then doing some mumbo jumbo to the cells

ואז עושים לתאים איזה הוקוס פוקוס

to push them back in time

כדי להחזיר אותם חזרה בזמן

and turn them into stem cells."

ולהפוך אותם שוב לתאי גזע”

And then he knew that stem cells can be coaxed to become any cell type.

תאי גזע אפשר להפוך לכל סוג אחר של תאים.

“So then you’re taking them and turning them into brain cells

“ואז אתם הופכים אותם לתאי מוח

that form brain circuits.”

שיוצרים מעגלים חשמליים במוח”

That's right. We can build human brain circuits in a dish.

נכון. אנחנו בונים מעגלי מוח בצלחת.

How is that possible?

איך זה אפשרי?

Building on the hard work of biologists over the past 15 years or so,

בהתבסס על מחקרים של ביולוגים ב 15 השנה האחרונות,

we can today take any cell type from any individual

היום אנחנו יכולים לקחת כל תא מכל אדם

and then push it back in time to turn them into stem cells

ולהחזיר אותו חזרה בזמן ולהפוך אותו לתא גזע

and then guide those stem cells to become any other cell type.

ולהנחות את תאי הגזע האלו להפוך לכל תא אחר.

We start by asking a patient to provide a small skin sample.

קודם כל מבקשים מהחולה דוגמא קטנה של עור.

We then take those skin cells,

אז אנחנו לוקחים את תאי העור,

reprogram them by putting a series of genetic factors

מתכנתים אותם מחדש בעזרת פקטורים גנטיים

and push them back in time

ומחזירים אותם בזמן

so that those skin cells become stem cells.

כך שתאי העור הופכים חזרה לתאי גזע.

It's like cellular alchemy.

זה כמו אלכימיה תאית...

These stem cells have almost magical abilities

לתאי הגזע האלו יש יכולות קסומות

to turn into any other cell type.

להפוך לכל סוג אחר של תא.

So what do we do?

אז מה אנחנו עושים?

We take the stem cells, we dissociate them,

לוקחים את תאי הגזע האלו, מפרידים אותם,

we then aggregate them

אז אנחנו מרכזים אותם

so that they form spheres or tiny balls of cells.

שיוכלו ליצור כדורונים קטנים של תאים.

We then take those, move them into a special plate

אז אנחנו מעבירים את הכדורונים לכלי מיוחד

where there is a kind of chemical soup.

בו יש מעין “מרק” כימי.

And that chemical soup will allow them to grow

ומרק כימי זה יאפשר להם לגדול

and transform and turn into a brain organoid.

ולהשתנות ולהפוך לאורגנואידים של מוח.

By providing different cues, we can turn this brain organoid

ע“י הפקת אותות שונים, גורמים לאורגנואידים

to resemble specific regions of the central nervous system.

להפוך לחלק מסויים ממערכת העצבים.

For instance, we have a recipe

לדוגמא, יש לנו מתכון

that allows them to become a cerebral cortex,

שמכוון אותם להפוך לקליפת מוח,

the outer layer of the brain.

השכבה החיצונית של המוח.

By using a slightly different combination of factors,

ע“י שימוש באותות שונים,

we can turn them into a spinal cord.

אנחנו יכולים להפוך אותם לתאי עמוד שדרה.

The secret to this process is careful guidance.

הסוד ליצירת התהליך הזה הוא הנחיה זהירה.

In the end, they look like this.

בסוף הם ניראים ככה.

Tiny clusters of brain cells at the bottom of a dish.

גושים קטנטנים של רקמת מוח בקרקעית הכלי.

And let me be clear.

אני רוצה להבהיר.

This are not brains in a jar.

זה לא מוח בצנצנת.

(Laughter)

(צחוק)

These are parts of the nervous system in a laboratory dish.

אלו חלקים של מערכת העצבים בצלחת פטרי.

Each of them contains millions of cells,

כל אחד מהם מכיל מליוני תאים,

and we can even listen as they fire electrical signals.

ואפשר לשמוע כשהם שולחים אותות אלקטרוניים.

(Electrical signals firing)

(קול של אותות אלקטרוניים)

Or we can watch them

או שאנחנו יכולים לצפות בהם

as they sparkle with electrical activity.

כשהם זוהרים מפעילות לשמלית.

Or we can image inside and watch the cells as they communicate with each other.

אפשר לדמות את הפנים ולצפות בתאים מתקשרים.

Isn't it remarkable to think that just a few months ago

לא מדהים לחשוב שרק לפני כמה חודשים

these cells were skin cells in a patient,

תאים אלו היו תאי עור של החולה,

and now they are neural cells at the bottom of a dish

ועכשיו הם תאי עצבים בצלחת פטרי

that we can study at ease.

שאנחנו יכולים לחקור בנוחות.

(Applause)

(תשואות)

Thank you.

תודה.

So with these models of brain growth,

אז עם הדגמים האלו של גדילת מוח,

we started wondering: Could we use them to start to understand disease?

תהינו: האם אפשר להשתמש בהם כדי להתחיל להבין מחלות?

So for instance, we wanted to know,

לדוגמא, רצינו לדעת,

could we understand how low oxygen impacts the brains of premature babies?

מהי ההשפעה של מעט מדי חמצן על מוח עוברים?

So to do this, we took brain organoids and put them in a special incubator.

לקחנו אורגנואידים ושמנו אותם באינקובטור.

We then lowered the concentration of oxygen and watched them.

אז הורדנו את ריכוז החמצן וצפינו בהם.

We discovered something quite interesting.

גילינו משהו מעניין.

Only one specific cell type was affected by the low oxygen.

רק סוג מסויים של תאים נפגעו מריכוז החמצן.

That cell type is responsible for the expansion of the human cortex.

הסוג הזה אחראי לגדילה של קליפת המוח.

We found exactly how that happens

גילינו בדיוק איך התהליך מתרחש

and even found the drug that could prevent that process.

ואפילו מצאנו תרופה שתמנע את התהליך.

These clumps of three-dimensional tissue

גושי הרקמה התלת מימדית האלו

can be grown in a dish for years.

יכולים לגדול במעבדה במשך שנים.

In fact, we've maintained the longest cultures

למעשה,התרבית הזקנה ביותר שהחזקנו בחיים

that have been reported to date, going beyond 800 days.

מחזיקה מעמד כבר יותר מ-800 ימים.

At nine to 10 months, which is the equivalent of birth,

כשהתאים היו בני 9-10 חודשים, כמו בהריון,

they slowly transitioned, and they started to resemble the postnatal brain.

הם החלו לאט להשתנות ולהפוך לתאי מוח ולדים.

We have discovered a brain clock

גילינו “שעון” מוחי

which keeps track of time in a dish and outside of the uterus.

שעוקב אחר הזמן שעובר, מחוץ לרחם.

Understanding the molecular mechanisms that underlie this brain clock

הבנה של השעון הזה ברמה מולקולרית

could be key to finding new strategies

יכולה להיות המפתח למציאת דרכים חדשות

to either accelerate or decelerate or rejuvenate human brain cells.

להאיץ או להאט או להצעיר תאי מוח.

The work that I've shown you so far

העבודה שהראתי לכם עד עכשיו

is pioneering not just because of what it teaches us

היא חלוצית לא רק בגלל מה שהיא מלמדת אותנו

about the human brain,

על המוח האנושי,

but also because of the frontiers of ethics.

אלא גם בגלל שהיא נוגעת בגבולות האתיקה.

Organoids and assembloids are not full replicas of the human brain.

אורגנואידים ואסמבלואידים אינם העתק מלא של מוח אנושי.

They're not brains in a jar. They're not minibrain.

הם לא מוחות בצנצנת. הם אינם מוחות קטנים.

They're not some stepping stone to a Frankenstein monster.

הם לא תחנה בדרך ליצירת פרנקנשטיין מפלצתי.

They have no blood flow,

אין בהם זרימה של דם,

they receive no meaningful inputs and outputs.

הם לא מקבלים מידע ולא שולחים הוראות.

But at one point, they may become more complex.

אבל ברגע אחד יכולים להפוך למורכבים יותר.

At one point, they may receive sensory input.

ברגע מסויים הם יוכלו לקבל מידע מהחושים.

So as the science advances,

אז ככל שהמדע מתקדם,

we in the scientific community have been very careful

אנחנו בקהילה המדעית היינו מאוד זהירים

about discussing what are some of the ethical questions,

ודנו מה הן ההשלכות האתיות שעולות,

the societal implications and potential regulations.

מהן ההשלכות החברתיות והרגולציה הדרושה.

Most of the work that I’ve shown you so far

רוב מה שהראתי לכם עד עכשיו

has been in one specific brain region.

היא עבודה שנעשתה על אזור מסויים במוח.

But to really understand circuits,

אך כדי להבין לעומק מעגלים,

we actually need to build more complicated brain circuits.

אנחנו צריכים לבנות מעגלי מוח יותר מורכבים.

And so to do this, six years ago,

אז לפני 6 שנים,

we came up with a new approach to build human circuits

המצאנו שיטה חדשה לבניית מעגלי מוח אנושיים.

called an assembloid.

בשם אסמבלואידים.

Assembloids are essentially blocks of tissue

אסמבלואידים הם למעשה בלוקים של רקמת תאים

that we build in a dish from multiple organoids put together.

שאנחנו בונים במעבדה מהרבה אורגנואידים.

When we put two brain organoids together,

כשאנחנו שמים שני אורגנואידי מוח ביחד,

we discovered something really fascinating.

מתגלה לנו משהו מדהים.

First, they fused to each other.

קודם כל, הם מתחברים זה לזה.

But then they started to communicate,

ואז הם מתחילים לתקשר בינהם,

and brain cells from one side

ותאי מוח מצד אחד

started to slowly migrate onto the other side

מתחילים לאט לעבור לצד שני

and form circuits,

ויוצרים מעגלים חשמליים,

much like they would in the actual brain.

בערך כמו שהיו עושים במוח אמיתי.

In fact, we can even watch them live as they move from one side to the other.

למעשה אנחנו יכולים לראות את התזוזה עצמה.

I still remember how we were in the lab in absolute awe

אני עדיין זוכר את ההתרגשות שלנו במעבדה

when we saw for the first time

כשראינו בפעם הראשונה

how human cells undergo this peculiar jumping behavior.

את התאים האנושיים מתנהגים כך.

This is all fascinating, but what is it actually good for?

כל זה מרתק אבל לְמָה זה טוב?

Dysfunction in the human brain causes brain disorders,

איזורים לא מתפקים במח גורמים למחלות במוח,

such as autism and schizophrenia and Alzheimer's disease,

מחלות כמו אוטיזם, סכיזופריה, אלצהיימר ועוד,

devastating conditions that are poorly understood.

מצבים הרסניים שכמעט לא מובנים למדע.

Nearly one in five individuals suffers from a psychiatric disease.

כמעט 1 מכל 5 אנשים חולה במחלה פסיכיאטרית.

What is even more striking

מה שעוד יותר מדהים

is that the lowest success rate for finding new drugs

זה שאחוז הנמוך ביותר במציאת תרופות חדשות

is in psychiatry, out of all the branches of medicine,

נמצא בפסכיאטריה, פחות מבכל ענפי הרפואה,

likely because until now we couldn't really access the human brain.

כנראה כי עד עכשיו לא היתה לנו ממש גישה למוח האנושי.

Using brain organoids and assembloids,

ע“י שימוש באורגנואידים ואסמבלואידים,

we can create avatars for a patient's brain development

אפשר ליצור דמות וירטואלית של מוח החולה

and then use those to dissect the molecular mechanism of disease.

ועליה לנתח ולהבין את המכניזם של המחלה.

Let me give you one example.

אתן לכם דוגמה אחת,

As you have seen,

כמו שראיתם,

assembloids can be used

אסמבלואידים יכולים לשמש

to model this healthy jumping behavior of neurons.

למדל התנהגות קופצנית בריאה של נוירונים.

So what we did is we created assembloids from patients with Timothy syndrome,

אז יצרנו אסמבלואידים מחולה בסינדרום טימותי.

which is a rare genetic disease associated with autism and epilepsy.

מחלה גנטית נדירה שקשורה לאוטיזם ואפילפסיה.

When we looked inside the assembloids, we noticed something remarkable.

כשהסתכלנו בתוך האסמבלואידים, ראינו משהו יוצא דופן.

The cells were moving much faster,

תנועתם של התאים היתה הרבה יותר מהירה,

but every time they would jump, they would jump a shorter distance.

אבל הקפיצות שלהם היו קצרות יותר.

אז בסוף הם היו נשארים מאחור.

So in the end, they would be left behind.

Over the past six years in extensive studies,

בשש השנים האחרונות במחקר יסודי,

we've actually dissected the molecular mechanism of this defect

ניתחנו את המכניזם המולקולרי של המחלה

and even found ways of restoring it.

ואפילו מצאנו דרכים לרפא אותה.

And we're excited to be moving towards a potential therapeutic avenue

אנחנו מתרגשים לנוע לעבר פתרון פוטנציאלי

in the next year or so.

בשנה הקרובה בערך.

(Applause)

(תשואות)

The premise of organoids and assembloids

התקווה לגבי אורגנואידים ואסמבלואידים

is that they will slowly allow us to gain new insights

היא שהם יעזרו לנו להבין בצורה חדשה

into the hidden biology of the human brain.

את הביולוגיה החבויה של המוח האנושי.

And by doing so,

בעשותם כך,

they could revolutionize the way we think about human brain development, evolution,

הם יעשו מהפכה בחשיבה על התפתחות המוח, אבולוציה,

function and disease.

תפקודו והמחלות שלו.

So what's next?

אז מה הדבר הבא?

Well, to really be able to gain insight into more complex brain disorders,

כדי לבחון לעומק בעיות מורכבות במוח,

we need to build more complex circuits.

אנחנו צריכים לבנות מעגלים מורכבים יותר.

So in the last minute, let me show you

ברגע האחרון, הרשו לי להראות לכם

the most complicated circuit we have built to date.

את המעגל המורכב ביותר שבנינו עד היום.

The circuit that controls voluntary movement.

המעגל ששולט בתנועה רצונית.

To do this, we've created three organoids.

כדי לבנות אותו יצרנו שלושה אורגנואידים.

One, shown here in purple, that resembles the cortex.

האחד, הצבוע פה בסגול, דומה לקליפת המוח.

One, in yellow, that resembles the spinal cord,

השני, בצהוב, דומה לעמוד השדרה,

and one, in red, that resembles human muscle.

והשלישי, באדום, שדומה לשריר אנושי.

We then put them together and watched them fuse

הִנַּחְנוּ אותם ביחד וצפינו בהם מתחברים

and noticed something really spectacular.

ושמנו לב למשהו מדהים.

Neurons on the cortical side started extending axons,

נוירונים מקליפת המוח שלחו אקסונים,

find spinal motor neurons in the spinal side,

שמצאו נוירונים ב“עמוד השדרה“,

connect with them,

והתחברו אליהם,

and then those farther project and connect to muscle.

והמשיכו והתחברו ל“שריר“.

When we put a light stimulus on the cortical site,

כשאנחנו מגרים את “קליפת המוח” עם אור,

we noticed the muscle on the opposite side contract.

ה“שריר” בצד השני מתכווץ.

We have modeled for the first time a human cortical motor pathway.

יצרנו לראשונה מודל של מעגל מוח-שריר אנושי.

(Applause)

(תשואות)

And let me be clear.

ואני אומר בברור,

These cells find each other.

התאים האלה התחברו בעצמם.

Unlike in engineering, we don't have a master plan,

שלא כמו בהנדסה, אין לנו תכנית אב.

we don't provide a plan because the human brain builds itself.

לא מספקים תכנית כי מוח האדם בונה את עצמו.

And then in itself, it's a remarkable opportunity

ואז לכשעצמה, זו הזדמנות מדהימה

to try to reverse engineer

לנסות להנדס לאחור

what are some of the steps that underlie human brain development?

מה הם השלבים המגדירים התפתחות מוח אנושי?

I know that this all sounds science fiction,

אני יודע שכל זה נשמע כמו מדע בדיוני,

but we now do this routinely in the lab.

אבל אנחנו עושים את זה כל יום במעבדה.

We have derived thousands and thousands of organoids and assembloids

יצרנו כבר אלפי אורגנואידים ואסמבלואידים

מתאים של חולים במחלות נפש ועצבים,

from patients with various neuropsychiatric diseases,

including, for instance,

כולל, לדוגמא,

infecting them with viruses such as polio virus

להדביק אותם בוירוסים כגון פוליו

to understand how diseases arise.

כדי להבין איך המחלות נוצרות.

The statistician George Box famously said,

הסטטיסטקאי המפורסם ג‘ורג’ בקס אמר,

"All models are wrong, but some are useful."

“כל המודלים הם לא נכונים אבל חלקם מועילים”

(Laughter)

(צחוק)

I do the work that I do

אני עושה את העבודה הזו

because the promise and hope of brain assembloids and organoids

כי התקווה שאסמבלואידים ואורגנואידים

is that by allowing us to recreate circuits of the human brain,

היא שבאפשרם לנו ליצור מעגלים של מוח אנושי,

we will gain new insights into human biology.

נקבל תבונות חדשות בביולוגיה האנושית.

And this in itself will open a new era in the treatment of brain disorders.

וזה יתחיל עידן חדש בטיפול במחלות עצבים.

Thank you.

תודה

(Applause)

(תשואות)