How We're Reverse Engineering the Human Brain in the Lab | Sergiu P. Pasca | TED

Translator: Arif Saelan Reviewer: Maria Nainggolan

How does the human brain build itself?

Bagaimana otak manusia membangun dirinya sendiri?

How do circuits in the human brain

Bagaimana sirkuit di otak manusia

wire together?

saling terhubung?

For instance, how does one tiny neuron in the outer layer of the brain

Misalnya, bagaimana satu neuron kecil di lapisan luar otak

send a thin axon all the way to the spinal cord,

mengirim akson tipis sampai sumsum tulang belakang,

find the right neuron

menemukan neuron yang tepat,

and then control muscle contraction

lalu mengendalikan ketegangan otot

as we extend a hand and grasp a glass of water?

saat kita memperpanjang tangan dan mengambil segelas air?

I'm here to tell you

Aku di sini untuk memberitahumu

that we can finally grow parts of the human brain

bahwa kita akhirnya bisa menumbuhkan bagian otak manusia

from any individual

dari individu manapun

and then build functioning human circuits

lalu membangun sirkuit manusia yang berfungsi

in a laboratory cell culture dish.

di cawan petri laboratorium.

These clumps of neural tissue are known as brain organoids.

Gumpalan jaringan neural ini disebut sebagai organoid otak.

And when we put them together to form circuits, they become “assembloids.”

Dan saat kita menyatukannya dan membentuk sirkuit, mereka menjadi “asembloid.”

Assembloids could be key to understanding how the human brain is built.

Asembloid bisa jadi adalah kunci untuk mengerti cara otak manusia dibentuk.

Today, most of what we know about the human brain

Sekarang, kebanyakan pengetahuan tentang otak manusia

comes from studies in animals, typically mice.

berasal dari kajian pada hewan, biasanya tikus.

And while we've learned a lot from these animal brains,

Dan meski kita telah banyak belajar dari otak hewan-hewan ini,

the characteristics that make the human brain unique,

karakteristik yang membuat otak manusia unik,

and uniquely susceptible to disease,

dan secara unik rentan terhadap penyakit,

remain mysterious.

tetap misterius.

I’m a physician by training and a professor at Stanford,

Aku berpendidikan dokter dan seorang profesor di Stanford,

where my laboratory has been taking unconventional approaches

tempat laboratoriumku telah mengambil pendekatan yang tidak konvensional

to study how the human brain develops,

untuk mempelajari cara otak manusia berkembang,

how disorders in the human brain arise

cara kelainan muncul di otak manusia,

and find new ways of treatment.

dan menemukan cara pengobatan baru.

I think the best way to explain, though, how we do this

Aku pikir cara terbaik untuk menjelaskan, bagaimanapun, cara kami melakukan ini

is through the eyes of one of my patients.

adalah melalui mata salah satu pasienku.

When I opened my lab at Stanford,

Ketika aku membuka labku di Stanford,

Eduard, who's on the autism spectrum,

Eduard, yang berada di spektrum autisme,

sent me this drawing

mengirim gambar ini padaku

depicting how he thought we were studying brain disorders.

menggambarkan pikirannya tentang cara kami mempelajari kelainan otak.

Now to paraphrase him, he said,

Sekarang, dengan parafrasa, dia berkata,

"What I think you're doing is you're climbing up a ladder,

“Yang kupikir kalian lakukan adalah kalian memanjat tangga,

poking holes in people's brains

menusuk lubang di otak orang,

and then use tiny telescopes to watch neural cells."

lalu menggunakan teleskop kecil untuk memperhatikan sel-sel saraf.”

Of course, that's not what we do.

Tentu saja kami tak melakukan itu.

So I called him up, explained the process,

Jadi, aku menghubunginya, menjelaskan prosesnya,

and then the next morning he sent me another drawing,

lalu di pagi berikutnya dia mengirim gambar lainnya,

which I think ended up being a quite accurate representation

yang pada akhirnya kupikir mewakili dengan cukup tepat

of the work that we and many others now are doing.

pekerjaan yang kami dan banyak lainnya lakukan sekarang.

Again, to paraphrase him, he said,

Lagi-lagi, dengan parafrasa, dia berkata,

"You're taking skin cells

“Kalian mengambil sel kulit

from patients that have specific brain disorders,

dari pasien yang memiliki kelainan otak khusus,

then doing some mumbo jumbo to the cells

lalu melakukan ini dan itu ke sel itu

to push them back in time

untuk memutar ulang waktunya,

and turn them into stem cells."

dan menjadikannya sel punca.”

And then he knew that stem cells can be coaxed to become any cell type.

Lalu, dia tahu bahwa sel punca dapat dibujuk untuk menjadi sel tipe apapun.

“So then you’re taking them and turning them into brain cells

“Lalu, kalian mengambilnya dan menjadikan mereka sel otak

that form brain circuits.”

yang membentuk sirkuit otak.”

That's right. We can build human brain circuits in a dish.

Benar. Kami dapat membangun sirkuit otak manusia di cawan.

How is that possible?

Bagaimana itu mungkin?

Building on the hard work of biologists over the past 15 years or so,

Membangun di atas kerja keras ahli biologi selama sekitar 15 tahun ke belakang,

we can today take any cell type from any individual

kami sekarang dapat mengambil sel tipe apapun dari individu manapun

and then push it back in time to turn them into stem cells

lalu memutar ulang waktunya untuk menjadikannya sel punca

and then guide those stem cells to become any other cell type.

lalu membimbing sel punca itu menjadi sel jenis apapun.

We start by asking a patient to provide a small skin sample.

Kami memulai dengan bertanya kepada pasien untuk menyediakan sedikit sampel kulit.

We then take those skin cells,

Kami lalu membawa sel kulit itu,

reprogram them by putting a series of genetic factors

memprogramnya ulang dengan menaruh serangkai faktor genetik,

and push them back in time

dan memutar ulang waktunya sehingga sel kulit itu menjadi sel punca.

so that those skin cells become stem cells.

It's like cellular alchemy.

Ini seperti alkimia seluler.

These stem cells have almost magical abilities

Sel-sel punca ini memiliki kemampuan yang hampir ajaib

to turn into any other cell type.

untuk menjadi sel jenis apapun.

So what do we do?

Jadi apa yang kami lakukan?

We take the stem cells, we dissociate them,

Kami mengambil sel punca, memisahkannya,

we then aggregate them

lalu menyatukannya

so that they form spheres or tiny balls of cells.

sehingga mereka membentuk bundaran atau bola kecil sel.

We then take those, move them into a special plate

Kami lalu mengambilnya, memindahkannya ke piring spesial

where there is a kind of chemical soup.

tempat terdapat sejenis sup kimia.

And that chemical soup will allow them to grow

Dan sup kimia tersebut memungkinkan mereka tumbuh

and transform and turn into a brain organoid.

dan berubah dan menjadi organoid otak.

By providing different cues, we can turn this brain organoid

Dengan menyediakan isyarat berbeda, kami dapat mengubah organoid otak ini

to resemble specific regions of the central nervous system.

untuk menyerupai bagian khusus sistem saraf pusat.

For instance, we have a recipe

Misalnya, kami memiliki resep

that allows them to become a cerebral cortex,

yang memungkinkan mereka menjadi korteks otak besar,

the outer layer of the brain.

lapisan luar otak.

By using a slightly different combination of factors,

Dengan menggunakan kombinasi faktor yang agak berbeda,

we can turn them into a spinal cord.

kami bisa mengubahnya jadi sumsum tulang belakang.

The secret to this process is careful guidance.

Rahasia proses ini adalah bimbingan yang hati-hati.

In the end, they look like this.

Akhirnya, mereka terlihat seperti ini.

Tiny clusters of brain cells at the bottom of a dish.

Gugus kecil sel otak di dasar cawan.

And let me be clear.

Dan biar kujelaskan.

This are not brains in a jar.

Ini bukanlah otak dalam tabung.

(Laughter)

(Tertawa)

These are parts of the nervous system in a laboratory dish.

Ini adalah bagian sistem saraf di cawan petri.

Each of them contains millions of cells,

Masing-masing mengandung jutaan sel,

and we can even listen as they fire electrical signals.

dan kami bahkan dapat mendengar ketika mereka menembak sinyal elektrik.

(Electrical signals firing)

(Sinyal elektrik ditembakkan)

Or we can watch them

Atau kami dapat menonton mereka

as they sparkle with electrical activity.

ketika mereka berkilau oleh aktivitas elektrik.

Or we can image inside and watch the cells as they communicate with each other.

Atau kami dapat memotret dari dalam dan menonton sel berkomunikasi satu sama lain.

Isn't it remarkable to think that just a few months ago

Bukankah ini luar biasa mengingat hanya beberapa bulan lalu

these cells were skin cells in a patient,

sel ini adalah sel kulit dari pasien,

and now they are neural cells at the bottom of a dish

dan sekarang mereka adalah sel saraf di dasar cawan

that we can study at ease.

yang bisa kami pelajari dengan mudah?

(Applause)

(Tepuk tangan)

Thank you.

Terima kasih.

So with these models of brain growth,

Jadi dengan model perkembangan otak ini,

we started wondering: Could we use them to start to understand disease?

kami mulai penasaran: Bisakah kami gunakan itu untuk mengerti penyakit?

So for instance, we wanted to know,

Jadi, misalnya, kami ingin tahu,

could we understand how low oxygen impacts the brains of premature babies?

bisakah kami mengerti bagaimana oksigen rendah mempengaruhi otak bayi prematur?

So to do this, we took brain organoids and put them in a special incubator.

Untuk itu, kami mengambil organoid otak dan meletakkannya di inkubator spesial.

We then lowered the concentration of oxygen and watched them.

Kami lalu merendahkan konsentrasi oksigen dan memperhatikan mereka.

We discovered something quite interesting.

Kami menemukan sesuatu yang cukup menarik.

Only one specific cell type was affected by the low oxygen.

Hanya satu jenis sel khusus yang terpengaruh oleh rendahnya oksigen.

That cell type is responsible for the expansion of the human cortex.

Sel jenis itu bertugas dalam perluasan korteks manusia.

We found exactly how that happens

Kami menemukan persis proses kejadiannya

and even found the drug that could prevent that process.

dan bahkan menemukan obat yang dapat mencegah proses itu.

These clumps of three-dimensional tissue

Gumpalan jaringan tiga dimensi ini

can be grown in a dish for years.

dapat ditumbuhkan di cawan selama bertahun-tahun.

In fact, we've maintained the longest cultures

Faktanya, kami telah menjaga kultur terlama

that have been reported to date, going beyond 800 days.

yang tercatat hingga kini, telah melampaui 800 hari.

At nine to 10 months, which is the equivalent of birth,

Pada 9 sampai 10 bulan, yaitu setara dengan waktu kelahiran,

they slowly transitioned, and they started to resemble the postnatal brain.

mereka perlahan beralih, dan mereka mulai menyerupai otak pascalahir.

We have discovered a brain clock

Kami menemukan jam otak

which keeps track of time in a dish and outside of the uterus.

yang memantau jalannya waktu di cawan dan di luar uterus.

Understanding the molecular mechanisms that underlie this brain clock

Mengerti mekanisme molekular yang mendasari jam otak ini

could be key to finding new strategies

dapat menjadi kunci untuk menemukan strategi baru

to either accelerate or decelerate or rejuvenate human brain cells.

untuk mempercepat atau memperlambat atau meremajakan sel otak manusia.

The work that I've shown you so far

Pekerjaan yang kutunjukkan sejauh ini

is pioneering not just because of what it teaches us

adalah pelopor tak hanya karena yang dapat kita pelajari

about the human brain,

tentang otak manusia,

but also because of the frontiers of ethics.

tetapi juga karena batasan-batasan etika.

Organoids and assembloids are not full replicas of the human brain.

Organoid dan asembloid bukanlah tiruan utuh otak manusia.

They're not brains in a jar. They're not minibrain.

Mereka bukan otak di tabung. Mereka bukan otak mini.

They're not some stepping stone to a Frankenstein monster.

Mereka bukan batu loncatan untuk mencapai monster Frankenstein.

They have no blood flow,

Mereka tidak dialiri darah,

they receive no meaningful inputs and outputs.

tidak menerima masukan dan keluaran yang bermakna.

But at one point, they may become more complex.

Namun, pada satu titik, mereka mungkin menjadi lebih rumit.

At one point, they may receive sensory input.

Pada satu titik, mereka mungkin menerima masukan sensoris.

So as the science advances,

Jadi seiring perkembangan sains,

we in the scientific community have been very careful

kami dalam komunitas sains sangat berhati-hati

about discussing what are some of the ethical questions,

tentang diskusi pertanyaan-pertanyaan etis yang mungkin ada,

the societal implications and potential regulations.

implikasi sosialnya, dan kemungkinan pengaturannya.

Most of the work that I’ve shown you so far

Kebanyakan kerjaan yang telah kutunjukkan

has been in one specific brain region.

berada di satu bagian khusus otak.

But to really understand circuits,

Namun, untuk benar-benar mengerti sirkuit,

we actually need to build more complicated brain circuits.

kami sebenarnya perlu membangun sirkuit otak yang lebih rumit.

And so to do this, six years ago,

Jadi, untuk melakukan ini, enam tahun lalu,

we came up with a new approach to build human circuits

kami merancang pendekatan baru untuk membuat sirkuit manusia,

called an assembloid.

yang disebut asembloid.

Assembloids are essentially blocks of tissue

Asembloid pada dasarnya adalah kumpulan jaringan

that we build in a dish from multiple organoids put together.

yang kami bangun di cawan dari banyak organoid yang disusun menjadi satu.

When we put two brain organoids together,

Ketika kami menyusun dua organoid otak menjadi satu,

we discovered something really fascinating.

kami menemukan sesuatu yang sangat memesona.

First, they fused to each other.

Pertama, mereka bersatu satu sama lain.

But then they started to communicate,

Namun, lalu mereka mulai berkomunikasi,

and brain cells from one side

dan sel otak dari satu sisi

started to slowly migrate onto the other side

mulai secara perlahan bermigrasi ke sisi lainnya

and form circuits,

dan membentuk sirkuit,

much like they would in the actual brain.

mirip seperti yang sebenarnya terjadi di otak.

In fact, we can even watch them live as they move from one side to the other.

Faktanya kami bahkan bisa melihat langsung saat mereka pindah dari sisi ke sisi.

I still remember how we were in the lab in absolute awe

Aku masih ingin saat kami di lab, sangat terkagum

when we saw for the first time

ketika kami melihat pertama kalinya

how human cells undergo this peculiar jumping behavior.

cara sel manusia menjalani perilaku melompat yang aneh ini.

This is all fascinating, but what is it actually good for?

Ini semua sangat memesona, tetapi sebenarnya apa gunanya?

Dysfunction in the human brain causes brain disorders,

Disfungsi di otak manusia menyebabkan kelainan otak,

such as autism and schizophrenia and Alzheimer's disease,

seperti autisme dan skizofrenia dan penyakit Alzheimer,

devastating conditions that are poorly understood.

kondisi menyedihkan yang kurang dipahami.

Nearly one in five individuals suffers from a psychiatric disease.

Hampir sebanyak satu dari lima individu menderita penyakit psikiatris.

What is even more striking

Hal yang lebih mencolok lagi

is that the lowest success rate for finding new drugs

adalah tingkat keberhasilan dalam menemukan obat baru

is in psychiatry, out of all the branches of medicine,

adalah di bidang psikiatri, dari semua cabang pengobatan,

likely because until now we couldn't really access the human brain.

kemungkinan besar karena hingga kini kita tidak dapat mengakses otak manusia.

Using brain organoids and assembloids,

Menggunakan organoid otak dan asembloid,

we can create avatars for a patient's brain development

kami dapat membuat avatar untuk perkembangan otak pasien

and then use those to dissect the molecular mechanism of disease.

lalu kami menggunakan itu untuk membedah mekanisme molekul penyakit.

Let me give you one example.

Biar kuberi satu contoh.

As you have seen,

Seperti yang sudah kalian lihat,

assembloids can be used

asembloid dapat digunakan

to model this healthy jumping behavior of neurons.

untuk memodelkan perilaku melompat yang sehat dari neuron.

So what we did is we created assembloids from patients with Timothy syndrome,

Jadi, yang kami lakukan adalah membuat asembloid dari pasien sindrom Timothy,

which is a rare genetic disease associated with autism and epilepsy.

yaitu penyakit genetik langka yang diasosiasikan dengan autisme dan epilepsi.

When we looked inside the assembloids, we noticed something remarkable.

Ketika kami melihat ke dalam asembloid, kami menyadari sesuatu yang luar biasa.

The cells were moving much faster,

Sel-sel bergerak lebih cepat,

but every time they would jump, they would jump a shorter distance.

tapi setiap saat mereka melompat, jarak lompatan mereka lebih pendek.

So in the end, they would be left behind.

Jadi, akhirnya, mereka akan tertinggal.

Over the past six years in extensive studies,

Selama enam tahun terakhir dalam studi meluas,

we've actually dissected the molecular mechanism of this defect

kami sebenarnya membedah mekanisme molekuler cacat ini

and even found ways of restoring it.

dan bahkan menemukan cara untuk memulihkannya.

And we're excited to be moving towards a potential therapeutic avenue

Dan kami sangat bersemangan untuk maju ke jalan terapeutik potensial

in the next year or so.

pada sekitar tahun depan.

(Applause)

(Tepuk tangan)

The premise of organoids and assembloids

Permis organoid dan asembloid

is that they will slowly allow us to gain new insights

adalah mereka perlahan akan membantu menambah wawasan kita

into the hidden biology of the human brain.

ke dalam biologi tersembunyi otak manusia.

And by doing so,

Dan dengan melakukannya,

they could revolutionize the way we think about human brain development, evolution,

itu bisa merevolusi cara kita berpikir tentang perkembangan otak manusia, evolusi

function and disease.

fungsi, dan penyakit.

So what's next?

Jadi, apa selanjutnya?

Well, to really be able to gain insight into more complex brain disorders,

Ya, agar benar-benar bisa menambah wawasan ke kelainan otak yang lebih rumit,

we need to build more complex circuits.

kami perlu membangun sirkuit yang lebih rumit.

So in the last minute, let me show you

Jadi di menit terakhir, biar kutunjukkan

the most complicated circuit we have built to date.

sirkuit paling rumit yang telah kami buat hingga kini.

The circuit that controls voluntary movement.

Sirkuit yang mengendalikan pergerakan sukarela.

To do this, we've created three organoids.

Untuk melakukan ini, kami membuat tiga organoid.

One, shown here in purple, that resembles the cortex.

Satu, ditunjukkan dengan warna ungu, yang mirip korteks.

One, in yellow, that resembles the spinal cord,

Satu, warna kuning, mirip sumsum tulang belakang,

and one, in red, that resembles human muscle.

dan satu, dengan warna merah, yang mirip otot manusia.

We then put them together and watched them fuse

Kami lalu menyatukannya dan mengamati mereka melebur

and noticed something really spectacular.

dan menyadari sesuatu yang sangat menarik.

Neurons on the cortical side started extending axons,

Neuron pada sisi korteks mulai memanjangkan akson,

find spinal motor neurons in the spinal side,

menemukan neuron motorik pada sisi tulang belakang,

connect with them,

terhubung dengan mereka,

and then those farther project and connect to muscle.

lalu itu memproyeksi lebih jauh dan terhubung dengan otot.

When we put a light stimulus on the cortical site,

Ketika kami melakukan stimulus ringan pada situs kortikal,

we noticed the muscle on the opposite side contract.

kami menyadari otot di sisi seberangnya menegang.

We have modeled for the first time a human cortical motor pathway.

Kami telah memodelkan untuk pertama kali jalur korteks motorik manusia.

(Applause)

(Tepuk tangan)

And let me be clear.

Dan biar kuperjelas.

These cells find each other.

Sel-sel ini menemukan satu sama lain.

Unlike in engineering, we don't have a master plan,

Tidak seperti di rekayasa, kami tidak memiliki rencana induk,

we don't provide a plan because the human brain builds itself.

kami tidak menyediakan rencana karena otak manusia membangun dirinya sendiri.

And then in itself, it's a remarkable opportunity

Lalu di dalamnya, terdapat sebuah kesempatan luar biasa

to try to reverse engineer

untuk mencoba merekayasa balik

what are some of the steps that underlie human brain development?

langkah-langkah apa saja yang ada dalam pembentukan otak manusia?

I know that this all sounds science fiction,

Aku tahu ini terdengar seperti fiksi sains,

but we now do this routinely in the lab.

tetapi kami sekarang melakukan ini secara rutin di lab.

We have derived thousands and thousands of organoids and assembloids

Kami telah menurunkan ribuan demi ribuan organoid dan asembloid

from patients with various neuropsychiatric diseases,

dari pasien dengan berbagai penyakit neuropsikiatrik,

including, for instance,

termasuk, misalnya,

infecting them with viruses such as polio virus

menginfeksinya dengan virus seperti virus polio

to understand how diseases arise.

untuk mengerti cara penyakit muncul.

The statistician George Box famously said,

Salah satu perkataan terkenal ahli statistik George Box adalah,

"All models are wrong, but some are useful."

“Semua model salah, tetepi beberapa berguna.”

(Laughter)

(Tertawa)

I do the work that I do

Aku melakukan pekerjaan ini

because the promise and hope of brain assembloids and organoids

karena janji dan harapan asembloid dan organoid otak

is that by allowing us to recreate circuits of the human brain,

adalah dengan mengizinkan kami membuat ulang sirkuit di otak manusia,

we will gain new insights into human biology.

kami akan mendapat wawasan baru ke dalam biologi manusia.

And this in itself will open a new era in the treatment of brain disorders.

Dan dengan ini akan membuka jaman baru dalam pengobatan kelainan otak.

Thank you.

Terima kasih.

(Applause)

(Tepuk tangan)