How We're Reverse Engineering the Human Brain in the Lab | Sergiu P. Pasca | TED

Tradutor: Ana Sofia Ferreira Revisora: Eliana Santos

How does the human brain build itself?

Como é que o cérebro humano se constrói a si mesmo?

How do circuits in the human brain

Como é que os circuitos no cérebro humano estão ligados uns aos outros?

wire together?

For instance, how does one tiny neuron in the outer layer of the brain

Por exemplo, como é que um neurónio minúsculo na camada externa do cérebro

send a thin axon all the way to the spinal cord,

envia um axónio fino até à espinal medula,

find the right neuron

encontra o neurónio certo

and then control muscle contraction

e depois controla a contração muscular

as we extend a hand and grasp a glass of water?

enquanto esticamos a mão e pegamos num copo de água?

Estou aqui para vos dizer

I'm here to tell you

that we can finally grow parts of the human brain

que conseguimos finalmente criar partes do cérebro humano

from any individual

de qualquer indivíduo

and then build functioning human circuits

e construir circuitos humanos funcionais

in a laboratory cell culture dish.

numa placa de cultura de células em laboratório.

These clumps of neural tissue are known as brain organoids.

Esses aglomerados de tecido neuronal são conhecidos como organóides cerebrais.

And when we put them together to form circuits, they become “assembloids.”

E quando os juntamos para formar circuitos, tornam-se “assemblóides”.

Assembloids could be key to understanding how the human brain is built.

Estes podem ser a chave para entender como o cérebro humano é construído.

Today, most of what we know about the human brain

Hoje em dia, muito do que sabemos sobre o cérebro humano

comes from studies in animals, typically mice.

vem de estudos em animais, normalmente em ratos.

And while we've learned a lot from these animal brains,

E, apesar de termos aprendido muito a partir destes cérebros animais,

as características que tornam o cérebro humano único

the characteristics that make the human brain unique,

and uniquely susceptible to disease,

e suscetível a doenças de forma única

remain mysterious.

permanecem misteriosas.

I’m a physician by training and a professor at Stanford,

Sou médico de formação e professor em Stanford,

where my laboratory has been taking unconventional approaches

onde o meu laboratório tem realizado abordagens pouco convencionais

para estudar como o cérebro humano se desenvolve,

to study how the human brain develops,

how disorders in the human brain arise

como surgem perturbações no cérebro humano

and find new ways of treatment.

e encontrar novas formas de tratamento.

I think the best way to explain, though, how we do this

Mas acho que a melhor maneira de explicar como fazemos isto

is through the eyes of one of my patients.

é pelos olhos de um dos meus pacientes.

When I opened my lab at Stanford,

Quando abri o meu laboratório em Stanford,

Eduard, who's on the autism spectrum,

Eduard, que está no espetro do autismo,

sent me this drawing

mandou-me este desenho

depicting how he thought we were studying brain disorders.

a retratar como ele achava que estudávamos perturbações cerebrais.

Now to paraphrase him, he said,

Parafraseando-o:

"What I think you're doing is you're climbing up a ladder,

“O que eu acho que vocês fazem é subir a um escadote,

poking holes in people's brains

fazem buracos no cérebro das pessoas

and then use tiny telescopes to watch neural cells."

e depois usam telescópios minúsculos para ver células neuronais”.

Of course, that's not what we do.

Claro que não é isso que fazemos.

So I called him up, explained the process,

Então liguei-lhe, expliquei-lhe o processo

and then the next morning he sent me another drawing,

e, na manhã seguinte, ele mandou-me outro desenho

which I think ended up being a quite accurate representation

que acho que acabou por ser uma representação bastante fiel

of the work that we and many others now are doing.

do trabalho que nós e muitos outros fazemos agora.

Again, to paraphrase him, he said,

Novamente, parafraseando-o:

"You're taking skin cells

“Pegam em células da pele de pacientes que têm perturbações cerebrais específicas

from patients that have specific brain disorders,

e depois fazem uma magia qualquer nas células

then doing some mumbo jumbo to the cells

to push them back in time

para voltar atrás no tempo

and turn them into stem cells."

e transformá-las em células estaminais”.

And then he knew that stem cells can be coaxed to become any cell type.

Ele sabia que as células estaminais se podem tornar em qualquer tipo de célula.

“Depois pegam nelas e transformam-nas em células cerebrais

“So then you’re taking them and turning them into brain cells

that form brain circuits.”

que formam circuitos cerebrais”.

That's right. We can build human brain circuits in a dish.

Exato. Podemos construir circuitos cerebrais humanos numa placa.

Como é que isso é possível?

How is that possible?

Building on the hard work of biologists over the past 15 years or so,

Com base no trabalho árduo de biólogos ao longo dos últimos 15 anos,

we can today take any cell type from any individual

podemos hoje pegar em qualquer tipo de célula de qualquer pessoa,

and then push it back in time to turn them into stem cells

voltar atrás no tempo para as transformar em células estaminais

and then guide those stem cells to become any other cell type.

e depois orientá-las para as transformar em qualquer tipo de célula.

We start by asking a patient to provide a small skin sample.

Começamos por pedir a um paciente que forneça uma pequena amostra de pele.

We then take those skin cells,

Depois pegamos nessas células cutâneas,

reprogram them by putting a series of genetic factors

reprogramámo-las pondo uma série de fatores genéticos

and push them back in time

e voltamos atrás no tempo

so that those skin cells become stem cells.

para que essas células cutâneas se transformem em células estaminais.

It's like cellular alchemy.

É como se fosse alquimia celular.

These stem cells have almost magical abilities

Estas células estaminais têm capacidades quase mágicas

to turn into any other cell type.

para se transformarem em qualquer outro tipo de célula.

Então o que é que fazemos?

So what do we do?

We take the stem cells, we dissociate them,

Pegamos nas células estaminais, separámo-las,

we then aggregate them

depois agregámo-las para formarem esferas ou pequenas bolas de células.

so that they form spheres or tiny balls of cells.

We then take those, move them into a special plate

Depois pegamos nelas, passámo-las para uma placa especial

where there is a kind of chemical soup.

onde há uma espécie de sopa química.

And that chemical soup will allow them to grow

E essa sopa química vai permitir que cresçam

and transform and turn into a brain organoid.

e se transformem num organóide cerebral.

By providing different cues, we can turn this brain organoid

Dando diferentes estímulos, podemos transformar esse organóide cerebral

to resemble specific regions of the central nervous system.

para se assemelhar a regiões específicas do sistema nervoso central.

For instance, we have a recipe

Por exemplo, temos uma receita

that allows them to become a cerebral cortex,

que lhes permite transformarem-se num córtex cerebral,

the outer layer of the brain.

a camada externa do cérebro.

Usando uma combinação de fatores ligeiramente diferente,

By using a slightly different combination of factors,

we can turn them into a spinal cord.

podemos transformá-los numa espinal medula.

The secret to this process is careful guidance.

O segredo para este processo é orientação cuidadosa.

In the end, they look like this.

No fim, ficam assim.

Tiny clusters of brain cells at the bottom of a dish.

Pequenos aglomerados de células cerebrais no fundo de uma placa de Petri.

And let me be clear.

E deixem-me ser claro.

This are not brains in a jar.

Isto não são cérebros num frasco.

(Laughter)

(Risos)

These are parts of the nervous system in a laboratory dish.

Isto são partes do sistema nervoso numa placa de Petri.

Each of them contains millions of cells,

Cada uma delas contém milhões de células

and we can even listen as they fire electrical signals.

e podemos até ouvi-las a emitirem sinais elétricos.

(Electrical signals firing)

(Som de sinais elétricos)

Or we can watch them

Ou podemos vê-las

as they sparkle with electrical activity.

a brilharem com atividade elétrica.

Or we can image inside and watch the cells as they communicate with each other.

Ou podemos imaginar por dentro e ver as células a comunicarem entre si.

Isn't it remarkable to think that just a few months ago

Não é notável pensar que apenas há uns meses

these cells were skin cells in a patient,

estas células eram células cutâneas num paciente

and now they are neural cells at the bottom of a dish

e agora são células neuronais no fundo de uma placa de Petri

that we can study at ease.

que podemos estudar à vontade?

(Applause)

(Aplausos)

Thank you.

Obrigado.

So with these models of brain growth,

Então, com estes modelos de crescimento cerebral

we started wondering: Could we use them to start to understand disease?

começámos a pensar: podemos usá-los para começar a perceber as doenças?

So for instance, we wanted to know,

Por exemplo, queríamos saber:

could we understand how low oxygen impacts the brains of premature babies?

conseguimos perceber como baixo oxigénio impacta o cérebro de bebés prematuros?

So to do this, we took brain organoids and put them in a special incubator.

Para isto, pegámos em organóides cerebrais e pusemo-los numa incubadora especial.

We then lowered the concentration of oxygen and watched them.

Depois baixámos a concentração de oxigénio e observámos.

We discovered something quite interesting.

Descobrimos algo bastante interessante.

Only one specific cell type was affected by the low oxygen.

Só um tipo específico de célula foi afetado pelo baixo oxigénio.

That cell type is responsible for the expansion of the human cortex.

Esse tipo de célula é responsável pela expansão do córtex humano.

We found exactly how that happens

Descobrimos exatamente como isso acontece

and even found the drug that could prevent that process.

e até descobrimos o medicamento que pode evitar esse processo.

These clumps of three-dimensional tissue

Estes aglomerados de tecido em três dimensões

can be grown in a dish for years.

podem crescer numa placa durante anos.

In fact, we've maintained the longest cultures

Temos mantido as culturas mais longas que se sabe até há data,

that have been reported to date, going beyond 800 days.

com mais de 800 dias.

At nine to 10 months, which is the equivalent of birth,

Com nove a dez meses, que é o equivalente a um nascimento,

they slowly transitioned, and they started to resemble the postnatal brain.

transformaram-se lentamente e começaram a assemelhar-se ao cérebro pós-natal.

Descobrimos um relógio cerebral

We have discovered a brain clock

which keeps track of time in a dish and outside of the uterus.

que está a par do tempo numa placa e fora do útero.

Understanding the molecular mechanisms that underlie this brain clock

Perceber os mecanismos moleculares subjacentes a esse relógio cerebral

could be key to finding new strategies

pode ser a chave para descobrir novas estratégias

to either accelerate or decelerate or rejuvenate human brain cells.

para acelerar, desacelerar ou rejuvenescer as células do cérebro humano.

The work that I've shown you so far

O trabalho que vos mostrei até agora

is pioneering not just because of what it teaches us

é pioneiro não só pelo que nos ensina sobre o cérebro humano,

about the human brain,

but also because of the frontiers of ethics.

mas também por causa das fronteiras da ética.

Organoids and assembloids are not full replicas of the human brain.

Os organóides e assemblóides não são réplicas completas do cérebro humano.

They're not brains in a jar. They're not minibrain.

Não são cérebros num frasco, não são minicérebros.

They're not some stepping stone to a Frankenstein monster.

Não são uma espécie de ponto de partida para um monstro de Frankenstein.

They have no blood flow,

Não têm fluxo sanguíneo,

they receive no meaningful inputs and outputs.

não recebem estímulos nem resultados significativos.

But at one point, they may become more complex.

Mas a certa altura, podem tornar-se mais complexos.

At one point, they may receive sensory input.

A certa altura, podem receber estímulos sensoriais.

So as the science advances,

À medida que a ciência avança,

we in the scientific community have been very careful

nós, na comunidade científica, temos sido muito cuidadosos

about discussing what are some of the ethical questions,

em discutir algumas das questões éticas,

the societal implications and potential regulations.

as implicações sociais e potenciais regulamentações.

Most of the work that I’ve shown you so far

Muito do trabalho que vos mostrei até agora

has been in one specific brain region.

tem sido numa região cerebral específica.

But to really understand circuits,

Mas para perceber realmente os circuitos,

we actually need to build more complicated brain circuits.

precisamos de construir circuitos cerebrais mais complicados.

And so to do this, six years ago,

E, para fazer isto, há seis anos,

we came up with a new approach to build human circuits

criámos uma nova abordagem para construir circuitos humanos

called an assembloid.

chamados assemblóides.

Assembloids are essentially blocks of tissue

Os assemblóides são essencialmente blocos de tecido

that we build in a dish from multiple organoids put together.

que construímos numa placa a partir de vários organóides juntos.

When we put two brain organoids together,

Quando juntámos dois organóides cerebrais,

we discovered something really fascinating.

descobrimos algo bastante fascinante.

First, they fused to each other.

Primeiro, fundiram-se.

But then they started to communicate,

Mas depois, começaram a comunicar

and brain cells from one side

e as células cerebrais de um lado

started to slowly migrate onto the other side

começaram lentamente a migrar para o outro lado e a formar circuitos,

and form circuits,

much like they would in the actual brain.

muito como fariam no cérebro real.

In fact, we can even watch them live as they move from one side to the other.

De facto, podemos até vê-las ao vivo enquanto se movem de um lado para o outro.

I still remember how we were in the lab in absolute awe

Ainda me lembro de estarmos no laboratório completamente maravilhados

when we saw for the first time

quando vimos pela primeira vez

how human cells undergo this peculiar jumping behavior.

como as células humanas passam por este comportamento saltitante peculiar.

Isto é tudo fascinante, mas para que é que serve realmente?

This is all fascinating, but what is it actually good for?

Dysfunction in the human brain causes brain disorders,

Uma disfunção no cérebro humano causa perturbações cerebrais,

such as autism and schizophrenia and Alzheimer's disease,

como o autismo, a esquizofrenia e a doença de Alzheimer,

devastating conditions that are poorly understood.

condições devastadoras que são pouco compreendidas.

Nearly one in five individuals suffers from a psychiatric disease.

Quase uma em cada cinco pessoas sofre de uma doença psiquiátrica.

What is even more striking

Ainda mais impressionante

is that the lowest success rate for finding new drugs

é que a taxa de sucesso mais baixa a descobrir novos medicamentos

is in psychiatry, out of all the branches of medicine,

é na psiquiatria, de todas as áreas da medicina,

likely because until now we couldn't really access the human brain.

provavelmente porque, até agora, não conseguíamos aceder ao cérebro humano.

Using brain organoids and assembloids,

Usando organóides cerebrais e assemblóides,

we can create avatars for a patient's brain development

conseguimos criar avatares do desenvolvimento cerebral de um paciente

and then use those to dissect the molecular mechanism of disease.

e depois usá-los para dissecar o mecanismo molecular da doença.

Let me give you one example.

Deixem-me dar-vos um exemplo.

As you have seen,

Como viram,

assembloids can be used

os assemblóides podem ser usados

to model this healthy jumping behavior of neurons.

para modelar este comportamento saltitante saudável dos neurónios.

O que fizemos foi criar assemblóides de pacientes com síndrome de Timothy,

So what we did is we created assembloids from patients with Timothy syndrome,

which is a rare genetic disease associated with autism and epilepsy.

que é uma doença genética rara associada ao autismo e à epilepsia.

When we looked inside the assembloids, we noticed something remarkable.

Quando olhámos para dentro dos assemblóides, reparámos nalgo notável.

The cells were moving much faster,

As células moviam-se muito mais rapidamente,

mas sempre que saltavam, saltavam uma distância mais curta.

but every time they would jump, they would jump a shorter distance.

Então, no fim, eram deixadas para trás.

So in the end, they would be left behind.

Over the past six years in extensive studies,

Nos últimos seis anos, em estudos extensivos,

we've actually dissected the molecular mechanism of this defect

dissecámos o mecanismo molecular deste defeito

and even found ways of restoring it.

e até encontrámos formas de o restaurar.

And we're excited to be moving towards a potential therapeutic avenue

E estamos entusiasmados para avançar para uma potencial terapêutica

in the next year or so.

no próximo ano, mais ou menos.

(Applause)

(Aplausos)

The premise of organoids and assembloids

A promessa dos organóides e assemblóides

is that they will slowly allow us to gain new insights

é que vão lentamente permitir-nos ganhar novas perspetivas

into the hidden biology of the human brain.

na biologia escondida do cérebro humano.

And by doing so,

E, ao fazê-lo,

they could revolutionize the way we think about human brain development, evolution,

podem revolucionar a forma como pensamos no desenvolvimento, evolução,

function and disease.

função e doença do cérebro humano.

Então, o que se segue?

So what's next?

Well, to really be able to gain insight into more complex brain disorders,

Bem, para conseguirmos obter conhecimento de perturbações cerebrais mais complexas,

we need to build more complex circuits.

precisamos de construir circuitos mais complexos.

So in the last minute, let me show you

Então, no último minuto, deixem-me mostrar-vos

the most complicated circuit we have built to date.

o circuito mais complicado que construímos até agora.

The circuit that controls voluntary movement.

O circuito que controla o movimento voluntário.

Para fazer isto, criámos três organóides.

To do this, we've created three organoids.

One, shown here in purple, that resembles the cortex.

Um, aqui a roxo, que se assemelha ao córtex.

One, in yellow, that resembles the spinal cord,

Um, a amarelo, que se assemelha à espinal medula,

and one, in red, that resembles human muscle.

e um, a vermelho, que se assemelha ao músculo humano.

We then put them together and watched them fuse

Depois juntámo-los e vimo-los a fundirem-se

and noticed something really spectacular.

e reparámos numa coisa mesmo espetacular.

Neurons on the cortical side started extending axons,

Os neurónios no lado cortical começaram a estender axónios,

find spinal motor neurons in the spinal side,

encontraram neurónios motores espinais no lado espinal,

connect with them,

ligaram-se a eles,

and then those farther project and connect to muscle.

e estes projetaram-se para mais longe e conectaram-se ao músculo.

When we put a light stimulus on the cortical site,

Quando pusemos um ligeiro estímulo no lado cortical,

we noticed the muscle on the opposite side contract.

reparámos que o músculo no lado oposto se contraiu.

Modelámos pela primeira vez um caminho motor cortical humano.

We have modeled for the first time a human cortical motor pathway.

(Applause)

(Aplausos)

And let me be clear.

E deixem-me ser claro.

These cells find each other.

Estas células encontram-se.

Unlike in engineering, we don't have a master plan,

Ao contrário da engenharia, não temos um grande plano,

we don't provide a plan because the human brain builds itself.

não fornecemos um plano porque o cérebro humano se constrói a si próprio.

And then in itself, it's a remarkable opportunity

E então, por si só, é uma oportunidade notável

to try to reverse engineer

para tentar reverter a engenharia

what are some of the steps that underlie human brain development?

para saber alguns dos passos subjacentes ao desenvolvimento do cérebro humano.

I know that this all sounds science fiction,

Sei que tudo isto soa a ficção científica,

but we now do this routinely in the lab.

mas agora fazemos isto regularmente no laboratório.

Obtivemos milhares e milhares de organóides e assemblóides

We have derived thousands and thousands of organoids and assembloids

from patients with various neuropsychiatric diseases,

de pacientes com várias doenças neuropsiquiátricas

incluindo, por exemplo,

including, for instance,

infecting them with viruses such as polio virus

infetá-los com vírus, como o poliovírus,

to understand how diseases arise.

para perceber como surgem as doenças.

The statistician George Box famously said,

O estatístico George Box disse celebremente:

"All models are wrong, but some are useful."

“Todos os modelos são errados, mas alguns são úteis”.

(Laughter)

(Risos)

Eu faço o trabalho que faço

I do the work that I do

because the promise and hope of brain assembloids and organoids

porque a promessa e a esperança dos assemblóides e organóides cerebrais

is that by allowing us to recreate circuits of the human brain,

é que, ao permitir-nos recriar circuitos do cérebro humano,

we will gain new insights into human biology.

vamos ganhar novas perspetivas da biologia humana.

And this in itself will open a new era in the treatment of brain disorders.

E isto, por si só, vai abrir uma nova era no tratamento de perturbações cerebrais.

Thank you.

Obrigado.

(Applause)

(Aplausos)