How We're Reverse Engineering the Human Brain in the Lab | Sergiu P. Pasca | TED

Traduttore: Michele Gianella Revisore: Nicoletta Pedrana

How does the human brain build itself?

Come fa il cervello umano a costruirsi?

How do circuits in the human brain

E in che modo i circuiti cerebrali umani

wire together?

si collegano tra loro?

For instance, how does one tiny neuron in the outer layer of the brain

Per esempio, come fa un minuscolo neurone nello strato esterno del cervello

send a thin axon all the way to the spinal cord,

a inviare un sottile assone fino al midollo spinale,

find the right neuron

trovare il neurone giusto

and then control muscle contraction

e poi controllare la contrazione muscolare

as we extend a hand and grasp a glass of water?

mentre allunghiamo una mano e afferriamo un bicchiere d'acqua?

I'm here to tell you

Sono qui per dirvi

that we can finally grow parts of the human brain

che possiamo finalmente far crescere parti del cervello umano

from any individual

da qualsiasi individuo,

and then build functioning human circuits

e poi costruire circuiti umani funzionanti

in a laboratory cell culture dish.

in una piastra di coltura cellulare di laboratorio.

These clumps of neural tissue are known as brain organoids.

Questi ammassi di tessuto neurale sono noti come organoidi cerebrali.

And when we put them together to form circuits, they become “assembloids.”

E quando li mettiamo insieme per formare circuiti,

diventano "assembloidi".

Assembloids could be key to understanding how the human brain is built.

E negli assembloidi, forse, c'è la chiave per capire la struttura cerebrale umana.

Today, most of what we know about the human brain

La maggior parte di ciò che oggi si sa sul cervello umano

comes from studies in animals, typically mice.

deriva da studi su animali, tipicamente topi.

And while we've learned a lot from these animal brains,

E anche se abbiamo imparato molto da questi cervelli animali,

the characteristics that make the human brain unique,

le caratteristiche che rendono unico il cervello umano,

and uniquely susceptible to disease,

e suscettibile in modo unico a certe malattie,

remain mysterious.

rimangono misteriose.

I’m a physician by training and a professor at Stanford,

Sono un medico di formazione e professore a Stanford,

where my laboratory has been taking unconventional approaches

dove il mio laboratorio ha adottato approcci non convenzionali

to study how the human brain develops,

per studiare lo sviluppo del cervello umano,

how disorders in the human brain arise

come nascono i disturbi nel cervello umano

and find new ways of treatment.

e come trovare nuovi metodi di trattamento.

I think the best way to explain, though, how we do this

Credo che il modo migliore, però, per spiegare come facciamo tutto ciò

is through the eyes of one of my patients.

sia attraverso gli occhi di uno dei miei pazienti.

When I opened my lab at Stanford,

Quando ho aperto il mio laboratorio a Stanford,

Eduard, who's on the autism spectrum,

Eduard, che è nello spettro autistico,

sent me this drawing

mi ha inviato questo disegno

depicting how he thought we were studying brain disorders.

che raffigura il modo in cui pensava stessimo studiando i disturbi cerebrali.

Now to paraphrase him, he said,

Parafrasando un po', ha detto:

"What I think you're doing is you're climbing up a ladder,

"Quello che penso che tu stia facendo è salire su una scala,

poking holes in people's brains

bucare il cervello delle persone

and then use tiny telescopes to watch neural cells."

e poi usare piccoli telescopi per osservare le cellule neurali".

Of course, that's not what we do.

Naturalmente, non è questo che facciamo.

So I called him up, explained the process,

Così l'ho chiamato, gli ho spiegato il processo,

and then the next morning he sent me another drawing,

e la mattina dopo mi ha mandato un altro disegno,

which I think ended up being a quite accurate representation

che credo abbia finito per rappresentare abbastanza accuratamente

of the work that we and many others now are doing.

il lavoro che noi, e molti altri, stiamo facendo.

Again, to paraphrase him, he said,

Ancora una volta, parafrasando ha detto:

"You're taking skin cells

"State prendendo le cellule della pelle

from patients that have specific brain disorders,

da pazienti che hanno specifici disturbi cerebrali,

e poi fate un po' di manipolazioni cellulari

then doing some mumbo jumbo to the cells

to push them back in time

per spingerle indietro nel tempo

and turn them into stem cells."

e trasformarle in cellule staminali".

And then he knew that stem cells can be coaxed to become any cell type.

Poi capì che le staminali possono diventare qualsiasi tipo di cellula.

"Quindi le si prende e le si trasforma nelle cellule cerebrali

“So then you’re taking them and turning them into brain cells

that form brain circuits.”

che formano i circuiti cerebrali".

That's right. We can build human brain circuits in a dish.

È vero: possiamo costruire circuiti cerebrali umani in un piatto.

How is that possible?

Come è possibile?

Building on the hard work of biologists over the past 15 years or so,

Grazie al duro lavoro svolto dai biologi negli ultimi 15 anni circa,

we can today take any cell type from any individual

oggi si può prendere da ogni individuo qualsiasi tipo di cellula,

and then push it back in time to turn them into stem cells

riportarla indietro nel tempo per trasformarla in staminale

and then guide those stem cells to become any other cell type.

e poi guidarne la trasformazione in ogni altro tipo di cellula.

We start by asking a patient to provide a small skin sample.

Iniziamo chiedendo a un paziente di fornire un piccolo campione di pelle.

We then take those skin cells,

Preleviamo quindi le cellule della pelle,

reprogram them by putting a series of genetic factors

le riprogrammiamo mettendo una serie di fattori genetici

e le riportiamo indietro nel tempo

and push them back in time

so that those skin cells become stem cells.

in modo che le cellule della pelle diventano cellule staminali.

It's like cellular alchemy.

Quasi un'alchimia cellulare.

These stem cells have almost magical abilities

Queste cellule staminali hanno capacità quasi magiche

to turn into any other cell type.

di trasformarsi in qualsiasi altro tipo di cellula.

So what do we do?

Cosa ne facciamo?

We take the stem cells, we dissociate them,

Prendiamo le staminali, le dissociamo,

we then aggregate them

poi le aggreghiamo

so that they form spheres or tiny balls of cells.

in modo che formiono sfere o palline di cellule.

We then take those, move them into a special plate

Poi le prendiamo e le spostiamo in una piastra speciale

where there is a kind of chemical soup.

dove c'è una specie di brodo chimico.

And that chemical soup will allow them to grow

E questo brodo chimico permetterà loro di crescere

and transform and turn into a brain organoid.

e trasformarsi in un organoide cerebrale.

By providing different cues, we can turn this brain organoid

Con impulsi diversi, possiamo trasformare questo organoide cerebrale

to resemble specific regions of the central nervous system.

facendolo somigliare a specifiche regioni del sistema nervoso centrale.

For instance, we have a recipe

Per esempio, esiste una "ricetta"

that allows them to become a cerebral cortex,

per trasformarli in corteccia cerebrale,

the outer layer of the brain.

lo strato esterno del cervello.

By using a slightly different combination of factors,

Ricombinando i fattori in modo leggermente diverso,

we can turn them into a spinal cord.

possiamo invece trasformarli in midollo spinale.

The secret to this process is careful guidance.

Il segreto di questo processo è l'accurato instradamento.

In the end, they look like this.

L'aspetto finale è questo:

Tiny clusters of brain cells at the bottom of a dish.

piccoli gruppi di cellule cerebrali sul fondo di una piastra.

And let me be clear.

E lasciatemi essere chiaro:

This are not brains in a jar.

Questo non è un cervello in un barattolo.

(Laughter)

(Risate)

These are parts of the nervous system in a laboratory dish.

Queste sono parti del sistema nervoso in una piastra da laboratorio.

Each of them contains millions of cells,

Ognuna di esse contiene milioni di cellule,

and we can even listen as they fire electrical signals.

e possiamo anche ascoltarle mentre "sparano" segnali elettrici.

(Electrical signals firing)

(Segnali elettrici che sparano)

Or we can watch them

Oppure possiamo guardarle

as they sparkle with electrical activity.

mentre scintillano per l'attività elettrica.

Or we can image inside and watch the cells as they communicate with each other.

O visualizzarne l'interno e osservarle mentre comunicano tra loro.

Isn't it remarkable to think that just a few months ago

Non è straordinario pensare che solo pochi mesi fa

these cells were skin cells in a patient,

queste cellule erano nella pelle di un paziente,

and now they are neural cells at the bottom of a dish

e ora sono cellule neurali sul fondo di un piatto

that we can study at ease.

da studiare a nostro piacimento?

(Applause)

(Applausi)

Thank you.

Grazie.

So with these models of brain growth,

Ottenuti questi modelli di crescita cerebrale,

we started wondering: Could we use them to start to understand disease?

ci siamo chiesti:

e se li usassimo per iniziare a capire le malattie?

So for instance, we wanted to know,

Volevamo capire, per esempio,

could we understand how low oxygen impacts the brains of premature babies?

l'impatto della scarsità di ossigeno sul cervello dei bambini prematuri.

So to do this, we took brain organoids and put them in a special incubator.

Per farlo, abbiamo messo gli organoidi in un'incubatrice speciale,

We then lowered the concentration of oxygen and watched them.

per poi osservarli in ambiente a bassa concentrazione di ossigeno.

We discovered something quite interesting.

E abbiamo scoperto una cosa molto interessante.

Only one specific cell type was affected by the low oxygen.

Solo un tipo specifico di cellule risente della scarsità di ossigeno:

That cell type is responsible for the expansion of the human cortex.

le cellule responsabili dell'espansione della corteccia umana.

We found exactly how that happens

Abbiamo scoperto come ciò esattamente avviene,

and even found the drug that could prevent that process.

e abbiamo anche trovato il farmaco che può impedire questo processo.

These clumps of three-dimensional tissue

Questi grumi di tessuto tridimensionale

can be grown in a dish for years.

possono essere coltivati in una piastra per anni.

In fact, we've maintained the longest cultures

In effetti, abbiamo mantenuto le colture più lunghe

that have been reported to date, going beyond 800 days.

mai riportate in letteratura fino ad oggi: oltre 800 giorni.

At nine to 10 months, which is the equivalent of birth,

A nove o dieci mesi, che è l'equivalente della nascita,

they slowly transitioned, and they started to resemble the postnatal brain.

entrano in lenta transizione

e iniziano ad assomigliare al cervello postnatale.

We have discovered a brain clock

Abbiamo scoperto un orologio cerebrale

which keeps track of time in a dish and outside of the uterus.

che tiene traccia del tempo in una piastra, fuori dall'utero.

Understanding the molecular mechanisms that underlie this brain clock

Comprendere i meccanismi molecolari alla base di questo orologio cerebrale

could be key to finding new strategies

potrebbe essere la chiave per trovare nuove strategie

to either accelerate or decelerate or rejuvenate human brain cells.

per accelerare, decelerare o ringiovanire le cellule cerebrali umane.

The work that I've shown you so far

Il lavoro che vi ho mostrato finora

is pioneering not just because of what it teaches us

è pionieristico non solo

per quello che ci insegna sul cervello umano,

about the human brain,

but also because of the frontiers of ethics.

ma anche per le frontiere dell'etica.

Organoids and assembloids are not full replicas of the human brain.

Gli organoidi e gli assembloidi

non sono repliche complete del cervello umano.

They're not brains in a jar. They're not minibrain.

Non sono cervelli in un barattolo. Non sono minicervelli.

They're not some stepping stone to a Frankenstein monster.

Non si avvicinano al mostro di Frankenstein.

They have no blood flow,

Non hanno flusso sanguigno,

they receive no meaningful inputs and outputs.

non ricevono segnali significativi in ingresso e in uscita.

But at one point, they may become more complex.

Ma a un certo punto, possono diventare più complessi.

At one point, they may receive sensory input.

A un certo punto, possono ricevere input sensoriali.

So as the science advances,

Con il progredire della scienza, quindi,

we in the scientific community have been very careful

noi della comunità scientifica siamo stati molto attenti

about discussing what are some of the ethical questions,

a discutere quali siano alcune delle questioni etiche,

the societal implications and potential regulations.

le implicazioni sociali e le potenziali regolamentazioni.

La maggior parte del lavoro che vi ho mostrato finora

Most of the work that I’ve shown you so far

has been in one specific brain region.

ha riguardato una regione cerebrale specifica.

But to really understand circuits,

Ma per capire davvero i circuiti,

we actually need to build more complicated brain circuits.

abbiamo bisogno di costruire circuiti cerebrali più complicati.

And so to do this, six years ago,

E per farlo, sei anni fa,

we came up with a new approach to build human circuits

abbiamo ideato un nuovo approccio di costruzione dei circuiti umani

called an assembloid.

chiamato assembloide.

Assembloids are essentially blocks of tissue

Gli assembloidi sono essenzialmente blocchi di tessuto

that we build in a dish from multiple organoids put together.

che costruiamo in un piatto a partire da più organoidi messi insieme.

When we put two brain organoids together,

Quando mettiamo insieme due organoidi cerebrali,

we discovered something really fascinating.

abbiamo scoperto una cosa davvero affascinante.

First, they fused to each other.

Per prima cosa, si sono fusi l'uno con l'altro.

But then they started to communicate,

Ma poi hanno iniziato a comunicare,

and brain cells from one side

e le cellule cerebrali di un lato

started to slowly migrate onto the other side

hanno iniziato a migrare lentamente sull'altro lato

and form circuits,

e a formare circuiti,

much like they would in the actual brain.

come nel cervello reale.

In fact, we can even watch them live as they move from one side to the other.

Possiamo persino osservarli in diretta, mentre si spostano da una parte all'altra.

I still remember how we were in the lab in absolute awe

Ricordo ancora la mia squadra, in laboratorio, totalmente sbalordita,

when we saw for the first time

quando vedemmo per la prima volta

how human cells undergo this peculiar jumping behavior.

come le cellule umane agiscano

questo particolare comportamento saltellante.

This is all fascinating, but what is it actually good for?

Tutto questo è affascinante, ma a cosa serve in realtà?

Dysfunction in the human brain causes brain disorders,

Le disfunzioni del cervello umano causano disturbi cerebrali,

such as autism and schizophrenia and Alzheimer's disease,

come l'autismo, la schizofrenia e il morbo di Alzheimer,

devastating conditions that are poorly understood.

condizioni devastanti che sono poco conosciute.

Nearly one in five individuals suffers from a psychiatric disease.

Quasi un individuo su cinque soffre di una malattia psichiatrica.

What is even more striking

E la cosa ancora più sorprendente

is that the lowest success rate for finding new drugs

è che il tasso più basso di scoperta di nuovi farmaci

is in psychiatry, out of all the branches of medicine,

tra tutte le branche della medicina, si riscontra in psichiatria,

likely because until now we couldn't really access the human brain.

probabilmente perché finora non potevamo accedere al cervello umano.

Using brain organoids and assembloids,

Utilizzando organoidi e assembloidi cerebrali,

we can create avatars for a patient's brain development

possiamo creare avatar per lo sviluppo del cervello di un paziente

and then use those to dissect the molecular mechanism of disease.

e poi usarli per analizzare il meccanismo molecolare della malattia.

Let me give you one example.

Vi faccio un esempio.

As you have seen,

Come avete visto,

assembloids can be used

gli assemblaggi possono essere utilizzati

to model this healthy jumping behavior of neurons.

per modellare questo sano comportamento saltellante dei neuroni.

So what we did is we created assembloids from patients with Timothy syndrome,

Abbiamo quindi creato assembloidi

con neuroni di pazienti con la sindrome di Timothy,

which is a rare genetic disease associated with autism and epilepsy.

una rara malattia genetica associata ad autismo ed epilessia.

When we looked inside the assembloids, we noticed something remarkable.

Guardando all'interno degli assembloidi, abbiamo notato qualcosa di notevole.

The cells were moving much faster,

Le cellule si muovevano molto più velocemente,

but every time they would jump, they would jump a shorter distance.

ma a ogni salto la distanza si accorciava.

E così, alla fine, rimanevano indietro.

So in the end, they would be left behind.

Over the past six years in extensive studies,

Negli ultimi sei anni in studi approfonditi,

we've actually dissected the molecular mechanism of this defect

abbiamo effettivamente sezionato il meccanismo molecolare di questo difetto

and even found ways of restoring it.

e abbiamo persino trovato il modo di ripararlo.

And we're excited to be moving towards a potential therapeutic avenue

E siamo esaltati all'idea di applicare una potenziale terapia

in the next year or so.

nel prossimo anno o giù di lì.

(Applause)

(Applausi)

The premise of organoids and assembloids

La promessa degli organoidi e degli assembloidi

is that they will slowly allow us to gain new insights

è permetterci, passo dopo passo, di acquisire nuove conoscenze

into the hidden biology of the human brain.

sulla biologia nascosta del cervello umano.

And by doing so,

E potrebbero così rivoluzionare il modo in cui concepiamo

they could revolutionize the way we think about human brain development, evolution,

lo sviluppo, l'evoluzione, la funzione e le malattie del cervello.

function and disease.

So what's next?

E dopo?

Well, to really be able to gain insight into more complex brain disorders,

Beh, per poter davvero comprendere i disturbi cerebrali più complessi,

we need to build more complex circuits.

dobbiamo costruire circuiti più complessi.

So in the last minute, let me show you

Vi mostrerò quindi, nell'ultimo minuto,

the most complicated circuit we have built to date.

il circuito più complicato che abbiamo costruito finora:

The circuit that controls voluntary movement.

il circuito che controlla movimento volontario.

To do this, we've created three organoids.

Per fare questo, abbiamo creato tre organoidi:

One, shown here in purple, that resembles the cortex.

uno, mostrato qui in viola, che assomiglia alla corteccia;

One, in yellow, that resembles the spinal cord,

uno, in giallo, che assomiglia al midollo spinale;

and one, in red, that resembles human muscle.

e uno, in rosso, che assomiglia al muscolo umano.

We then put them together and watched them fuse

Li abbiamo poi uniti e osservati mentre si fondevano,

and noticed something really spectacular.

e abbiamo notato qualcosa di veramente spettacolare.

Neurons on the cortical side started extending axons,

I neuroni sul lato corticale hanno iniziato a estendere gli assoni,

find spinal motor neurons in the spinal side,

a trovare nel lato spinale i motoneuroni spinali,

connect with them,

a connettersi con loro,

and then those farther project and connect to muscle.

e questi ultimi, poi, si estendevano e si collegavano ai muscoli.

When we put a light stimulus on the cortical site,

Quando mettiamo uno stimolo luminoso sul sito corticale,

we noticed the muscle on the opposite side contract.

abbiamo notato che si contrae il muscolo sul lato opposto.

We have modeled for the first time a human cortical motor pathway.

Abbiamo modellato per la prima volta una via motoria corticale umana.

(Applause)

(Applausi)

And let me be clear.

E voglio essere chiaro.

These cells find each other.

Queste cellule si riconoscono tra loro.

Unlike in engineering, we don't have a master plan,

A differenza degli ingegneri, noi non abbiamo un piano regolatore,

we don't provide a plan because the human brain builds itself.

non forniamo un piano.

È il cervello che si autocostruisce.

And then in itself, it's a remarkable opportunity

E poi è, di per sé, un'opportunità straordinaria

to try to reverse engineer

per fare reverse enineering

what are some of the steps that underlie human brain development?

su alcuni passaggi alla base dello sviluppo cerebrale umano.

I know that this all sounds science fiction,

So che tutto questo sembra fantascienza,

but we now do this routinely in the lab.

ma ora lo facciamo di routine, in laboratorio.

We have derived thousands and thousands of organoids and assembloids

Abbiamo derivato migliaia e migliaia di organoidi e assembloidi

from patients with various neuropsychiatric diseases,

da pazienti con varie malattie neuropsichiatriche,

tra cui, ad esempio,

including, for instance,

infecting them with viruses such as polio virus

infettandoli con virus come la polio

to understand how diseases arise.

per capire come nascono le malattie.

The statistician George Box famously said,

Il famoso statistico George Box ha detto, com'è noto:

"All models are wrong, but some are useful."

"Tutti i modelli sono sbagliati, ma alcuni sono utili".

(Laughter)

(Risate)

I do the work that I do

Faccio il lavoro che faccio

because the promise and hope of brain assembloids and organoids

perché la promessa e la speranza di assembloidi e organoidi cerebrali

is that by allowing us to recreate circuits of the human brain,

è che, permettendoci di ricreare i circuiti del cervello umano,

we will gain new insights into human biology.

acquisiremo nuove conoscenze sulla biologia umana.

And this in itself will open a new era in the treatment of brain disorders.

E questo di per sé aprirà una nuova era nel trattamento dei disturbi cerebrali.

Thank you.

Grazie.

(Applause)

(Applausi)