How We're Reverse Engineering the Human Brain in the Lab | Sergiu P. Pasca | TED

Traductor: Almudena Torrecilla Revisor: Sebastian Betti

How does the human brain build itself?

¿Cómo el cerebro humano se va autoconstruyendo?

How do circuits in the human brain

¿Cómo se conectan los circuitos en el cerebro humano?

wire together?

For instance, how does one tiny neuron in the outer layer of the brain

Por ejemplo, ¿cómo una pequeña neurona en la capa externa del cerebro

send a thin axon all the way to the spinal cord,

puede enviar un fino axón hasta la médula espinal,

find the right neuron

localizar la neurona correcta

and then control muscle contraction

y controlar la contracción muscular

as we extend a hand and grasp a glass of water?

mientras extendemos una mano y tomamos un vaso de agua?

I'm here to tell you

Me gustaría contarles

that we can finally grow parts of the human brain

que por fin podemos hacer crecer partes del cerebro humano

from any individual

de cualquier individuo

and then build functioning human circuits

para luego construir circuitos operativos

in a laboratory cell culture dish.

en una placa de cultivo celular en el laboratorio.

These clumps of neural tissue are known as brain organoids.

Estas masas de tejido neural se conocen como organoides cerebrales.

And when we put them together to form circuits, they become “assembloids.”

Y cuando los unimos para formar circuitos, se convierten en “asembloides”,

Assembloids could be key to understanding how the human brain is built.

los cuales podrían ser clave para entender cómo se construye el cerebro humano.

Today, most of what we know about the human brain

Hoy día, casi todo lo conocido sobre el cerebro humano

comes from studies in animals, typically mice.

proviene de estudios en animales, generalmente ratones.

And while we've learned a lot from these animal brains,

Y aunque hemos aprendido mucho de los cerebros animales,

the characteristics that make the human brain unique,

las características que hacen único al cerebro humano,

and uniquely susceptible to disease,

y particularmente susceptible a la enfermedad,

remain mysterious.

siguen siendo un misterio.

I’m a physician by training and a professor at Stanford,

Soy médico de formación y profesor en Stanford,

where my laboratory has been taking unconventional approaches

en cuyo laboratorio adoptamos enfoques no convencionales

to study how the human brain develops,

para estudiar cómo se desarrolla el cerebro humano

how disorders in the human brain arise

y cómo surgen los trastornos que le afectan

and find new ways of treatment.

para encontrar nuevos tratamientos.

I think the best way to explain, though, how we do this

Creo que la mejor manera de explicar cómo lo hacemos

is through the eyes of one of my patients.

es a través de la mirada de uno de mis pacientes.

When I opened my lab at Stanford,

Cuando abrí mi laboratorio en Stanford,

Eduard, who's on the autism spectrum,

Eduard, que tiene trastorno del espectro autista,

sent me this drawing

me envió este dibujo

depicting how he thought we were studying brain disorders.

que representa lo que se imaginaba acerca de nuestro estudio.

Now to paraphrase him, he said,

Me dijo algo como:

"What I think you're doing is you're climbing up a ladder,

"Me imagino que subís una escalera,

poking holes in people's brains

agujereáis el cerebro de las personas

and then use tiny telescopes to watch neural cells."

y luego usáis telescopios enanos para observar las células neuronales".

Of course, that's not what we do.

Claro que no hacemos nada de esto.

So I called him up, explained the process,

Así que lo llamé y le expliqué el proceso,

and then the next morning he sent me another drawing,

y a la mañana siguiente, me envió otro dibujo,

which I think ended up being a quite accurate representation

que puede ser una representación bastante precisa

of the work that we and many others now are doing.

del trabajo que nosotros y muchos otros estamos haciendo.

Again, to paraphrase him, he said,

De nuevo, parafraseándolo, me dijo:

"You're taking skin cells

“Tomáis células de la piel

from patients that have specific brain disorders,

de pacientes con trastornos cerebrales específicos,

then doing some mumbo jumbo to the cells

luego hacéis varios trucos con ellas para hacerlas retroceder en el tiempo

to push them back in time

and turn them into stem cells."

y transformarlas en células madre”.

And then he knew that stem cells can be coaxed to become any cell type.

Y entendió que las células madre pueden convertirse en cualquier tipo de célula.

“So then you’re taking them and turning them into brain cells

“Entonces las tomáis y las convertís en células cerebrales

that form brain circuits.”

que crean circuitos cerebrales”.

That's right. We can build human brain circuits in a dish.

Eso es. Podemos construir circuitos cerebrales humanos en una placa.

How is that possible?

¿Cómo es posible?

Building on the hard work of biologists over the past 15 years or so,

Continuando el arduo trabajo de los biólogos de los últimos 15 años,

we can today take any cell type from any individual

hoy podemos tomar cualquier tipo de célula de un individuo,

and then push it back in time to turn them into stem cells

hacerlo retroceder en el tiempo para generar células madre

and then guide those stem cells to become any other cell type.

y luego dirigir estas para que desarrollen otro tipo de célula.

We start by asking a patient to provide a small skin sample.

Comenzamos pidiéndole a un paciente una pequeña muestra de piel.

We then take those skin cells,

Luego tomamos las células de la piel,

reprogram them by putting a series of genetic factors

las reprogramamos usando una serie de factores genéticos

and push them back in time

y las hacemos retroceder en el tiempo para que se conviertan en células madre.

so that those skin cells become stem cells.

It's like cellular alchemy.

Es como alquimia celular.

These stem cells have almost magical abilities

Las células madre tienen habilidades casi mágicas

to turn into any other cell type.

para convertirse en cualquier otro tipo de célula.

So what do we do?

Y después ¿qué hacemos?

We take the stem cells, we dissociate them,

Tomamos las células madre, primero las disociamos

we then aggregate them

y luego las agregamos

so that they form spheres or tiny balls of cells.

para que formen esferas o pequeños nódulos de células.

We then take those, move them into a special plate

Después las pasamos a una placa especial donde hay una especie de sopa química

where there is a kind of chemical soup.

And that chemical soup will allow them to grow

que impulsará su crecimiento

and transform and turn into a brain organoid.

y transformación en un organoide cerebral.

By providing different cues, we can turn this brain organoid

Aplicando diferentes señales, podemos modelar este organoide cerebral

to resemble specific regions of the central nervous system.

a semejanza de regiones específicas del sistema nervioso central.

For instance, we have a recipe

Por ejemplo, tenemos una receta

that allows them to become a cerebral cortex,

que les permite convertirse en corteza cerebral,

the outer layer of the brain.

la capa externa del cerebro.

By using a slightly different combination of factors,

Una combinación de factores ligeramente diferente

we can turn them into a spinal cord.

nos permite convertirlos en una médula espinal.

The secret to this process is careful guidance.

El secreto de este proceso es una supervisión cuidadosa.

In the end, they look like this.

Al final, tienen este aspecto.

Tiny clusters of brain cells at the bottom of a dish.

Pequeños nódulos de células cerebrales en el fondo de una placa.

And let me be clear.

Y, que quede claro,

This are not brains in a jar.

no son cerebros en un frasco.

(Laughter)

(Risas)

These are parts of the nervous system in a laboratory dish.

Son más bien partes del sistema nervioso en una placa de laboratorio.

Each of them contains millions of cells,

Cada una de estas partes contiene millones de células,

and we can even listen as they fire electrical signals.

e incluso podemos escuchar las descargas eléctricas que emiten.

(Electrical signals firing)

(Sonido de descargas eléctricas)

Or we can watch them

Observarlas mientras destellan con actividad eléctrica

as they sparkle with electrical activity.

Or we can image inside and watch the cells as they communicate with each other.

o visualizar el interior y observar cómo las células se comunican entre sí.

Isn't it remarkable to think that just a few months ago

¿No es extraordinario pensar que unos pocos meses antes

these cells were skin cells in a patient,

eran células de la piel de un paciente,

and now they are neural cells at the bottom of a dish

y ahora...

son células neuronales sobre una placa y disponibles para su estudio.

that we can study at ease.

(Applause)

(Aplausos)

Thank you.

Gracias.

So with these models of brain growth,

Ante estos modelos de crecimiento cerebral,

we started wondering: Could we use them to start to understand disease?

nos cuestionamos: ¿Podrían usarse para empezar a entender la enfermedad?

So for instance, we wanted to know,

Por ejemplo, nos preguntamos:

could we understand how low oxygen impacts the brains of premature babies?

¿Nos permitirían comprender

cómo un nivel bajo de oxígeno afecta al cerebro de los bebés prematuros?

So to do this, we took brain organoids and put them in a special incubator.

De modo que tomamos organoides cerebrales y los pusimos en una incubadora especial.

We then lowered the concentration of oxygen and watched them.

Luego bajamos la concentración de oxígeno y los observamos.

We discovered something quite interesting.

Descubrimos algo bastante interesante.

Only one specific cell type was affected by the low oxygen.

Solo un tipo de célula específico se vio afectado por el bajo nivel de oxígeno,

That cell type is responsible for the expansion of the human cortex.

que es el que se encarga de la expansión de la corteza cerebral.

We found exactly how that happens

Vimos exactamente cómo sucede

and even found the drug that could prevent that process.

e incluso dimos con el medicamento que podría prevenir el proceso.

These clumps of three-dimensional tissue

Los nódulos de tejido tridimensional

can be grown in a dish for years.

se pueden cultivar en una placa durante años.

In fact, we've maintained the longest cultures

De hecho, tenemos los cultivos más longevos registrados hasta hoy,

that have been reported to date, going beyond 800 days.

superando los 800 días.

At nine to 10 months, which is the equivalent of birth,

A los nueve o diez meses, que es el equivalente al nacimiento,

they slowly transitioned, and they started to resemble the postnatal brain.

fueron transformándose lentamente, empezando a parecerse al cerebro posnatal.

We have discovered a brain clock

Hemos descubierto un reloj cerebral

which keeps track of time in a dish and outside of the uterus.

que lleva la cuenta del tiempo en una placa y fuera del útero.

Understanding the molecular mechanisms that underlie this brain clock

Comprender los mecanismos moleculares que subyacen en este reloj cerebral

could be key to finding new strategies

podría ser clave para encontrar nuevas estrategias para acelerar,

to either accelerate or decelerate or rejuvenate human brain cells.

desacelerar o rejuvenecer las células cerebrales humanas.

The work that I've shown you so far

El trabajo que les he mostrado hasta ahora

is pioneering not just because of what it teaches us

es pionero no solo por lo que nos enseña sobre el cerebro humano,

about the human brain,

but also because of the frontiers of ethics.

sino además por los límites de la ética.

Organoids and assembloids are not full replicas of the human brain.

Los organoides y los asembloides no son réplicas completas del cerebro humano.

They're not brains in a jar. They're not minibrain.

No son cerebros en un frasco, ni tampoco minicerebros.

They're not some stepping stone to a Frankenstein monster.

No son una puerta de acceso a un monstruo de Frankenstein.

They have no blood flow,

No tienen flujo sanguíneo,

they receive no meaningful inputs and outputs.

no reciben señales de entrada o de salida significativas.

But at one point, they may become more complex.

Pero en un momento dado, podrían volverse más complejos.

At one point, they may receive sensory input.

En un momento dado, podrían recibir información sensorial.

So as the science advances,

A medida que avanza la ciencia,

we in the scientific community have been very careful

en la comunidad científica somos muy cautelosos

about discussing what are some of the ethical questions,

a la hora de opinar sobre posibles cuestiones éticas,

the societal implications and potential regulations.

implicaciones sociales y la regulación necesaria.

Most of the work that I’ve shown you so far

Casi todo lo que les he mostrado hasta ahora

has been in one specific brain region.

ha sido de una región específica del cerebro.

But to really understand circuits,

Pero para comprender realmente los circuitos,

we actually need to build more complicated brain circuits.

necesitamos construir circuitos cerebrales más complicados.

And so to do this, six years ago,

Y para hacer esto, se nos ocurrió hace seis años,

we came up with a new approach to build human circuits

usar un nuevo enfoque para construir circuitos humanos,

called an assembloid.

que llamamos asembloides.

Assembloids are essentially blocks of tissue

Los asembloides son esencialmente bloques de tejido

that we build in a dish from multiple organoids put together.

que generamos en una placa a partir de unir múltiples organoides.

When we put two brain organoids together,

Cuando juntamos dos organoides cerebrales,

we discovered something really fascinating.

descubrimos algo realmente fascinante.

First, they fused to each other.

Primero, se fusionaron entre sí.

But then they started to communicate,

Luego comenzaron a comunicarse,

and brain cells from one side

y las células cerebrales de un lateral

started to slowly migrate onto the other side

comenzaron a migrar lentamente hacia el otro lateral

and form circuits,

y a formar circuitos,

much like they would in the actual brain.

al igual que harían en un cerebro real.

In fact, we can even watch them live as they move from one side to the other.

De hecho, incluso podemos ver en directo cómo se mueven de un lado al otro.

I still remember how we were in the lab in absolute awe

Todavía recuerdo cómo nos quedamos perplejos en el laboratorio

when we saw for the first time

al ver por primera vez

how human cells undergo this peculiar jumping behavior.

este peculiar comportamiento saltarín de las células humanas.

This is all fascinating, but what is it actually good for?

Todo esto es fascinante, pero ¿para qué sirve realmente?

Dysfunction in the human brain causes brain disorders,

La disfunción en el cerebro humano causa trastornos cerebrales,

such as autism and schizophrenia and Alzheimer's disease,

como el autismo, la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer,

devastating conditions that are poorly understood.

enfermedades devastadoras y mal comprendidas.

Nearly one in five individuals suffers from a psychiatric disease.

Casi una de cada cinco personas sufre de una enfermedad psiquiátrica.

What is even more striking

Lo que es aún más sorprendente

is that the lowest success rate for finding new drugs

es que la tasa de éxito más baja en la búsqueda de nuevos remedios

is in psychiatry, out of all the branches of medicine,

está en psiquiatría, de entre todas las ramas de la medicina,

likely because until now we couldn't really access the human brain.

posiblemente porque hasta ahora era imposible acceder al cerebro humano.

Using brain organoids and assembloids,

Usando organoides y asembloides cerebrales,

we can create avatars for a patient's brain development

podemos crear avatares para el desarrollo cerebral de un paciente

and then use those to dissect the molecular mechanism of disease.

y usarlos para diseccionar el mecanismo molecular de la enfermedad.

Let me give you one example.

Les pondré un ejemplo.

As you have seen,

Como han visto,

assembloids can be used

los asembloides se pueden usar

to model this healthy jumping behavior of neurons.

para simular el saludable comportamiento saltarín de las neuronas.

So what we did is we created assembloids from patients with Timothy syndrome,

Así que creamos asembloides de pacientes con síndrome de Timothy,

which is a rare genetic disease associated with autism and epilepsy.

que es una rara enfermedad genética asociada con el autismo y la epilepsia.

When we looked inside the assembloids, we noticed something remarkable.

Al analizar los asembloides, vimos algo curioso.

The cells were moving much faster,

Las células se movían muy rápido,

but every time they would jump, they would jump a shorter distance.

pero cada vez, la distancia de salto era menor,

So in the end, they would be left behind.

de modo que acababan por quedarse atrás.

Over the past six years in extensive studies,

Durante los últimos seis años de estudios exhaustivos,

we've actually dissected the molecular mechanism of this defect

hemos diseccionado el mecanismo molecular que causa este defecto

and even found ways of restoring it.

e incluso localizado formas de restaurarlo.

And we're excited to be moving towards a potential therapeutic avenue

Vemos con entusiasmo el avance hacia una posible vía terapéutica

in the next year or so.

en el próximo año quizás.

(Applause)

(Aplausos)

The premise of organoids and assembloids

Lo que auguran los organoides y los asembloides

is that they will slowly allow us to gain new insights

es que poco a poco nos permitirán obtener nuevos conocimientos

into the hidden biology of the human brain.

en la biología oculta del cerebro humano.

And by doing so,

Y de este modo,

they could revolutionize the way we think about human brain development, evolution,

podrían revolucionar la idea que tenemos sobre el cerebro,

en cuanto a su desarrollo, evolución, función y enfermedades.

function and disease.

So what's next?

Y ¿qué viene después?

Well, to really be able to gain insight into more complex brain disorders,

Pues, para adquirir conocimiento sobre trastornos más complicados,

we need to build more complex circuits.

necesitamos construir circuitos más complejos.

So in the last minute, let me show you

En este último minuto, permítanme mostrarles

the most complicated circuit we have built to date.

el circuito más complicado que hemos construido hasta la fecha.

The circuit that controls voluntary movement.

El circuito que controla el movimiento voluntario.

To do this, we've created three organoids.

Para lograrlo, hemos creado tres organoides.

One, shown here in purple, that resembles the cortex.

Uno, que aparece aquí en púrpura, que se asemeja a la corteza.

One, in yellow, that resembles the spinal cord,

Otro, en amarillo, a imagen de la médula espinal,

and one, in red, that resembles human muscle.

y otro, en rojo, a imagen del músculo humano.

We then put them together and watched them fuse

Luego los juntamos, los vimos fusionarse y notamos algo realmente espectacular.

and noticed something really spectacular.

Neurons on the cortical side started extending axons,

Las neuronas en el área cortical comenzaron a alargar los axones,

find spinal motor neurons in the spinal side,

hasta encontrar motoneuronas espinales en el área espinal,

connect with them,

con las que conectaron,

and then those farther project and connect to muscle.

y luego estas continuaron proyectándose hasta alcanzar el músculo.

When we put a light stimulus on the cortical site,

Cuando colocamos un estímulo de luz en el área cortical,

we noticed the muscle on the opposite side contract.

notamos que el músculo del lado opuesto se contraía.

We have modeled for the first time a human cortical motor pathway.

Hemos podido replicar por primera vez una vía motora cortical humana.

(Applause)

(Aplausos)

And let me be clear.

Querría dejar una cosa clara.

These cells find each other.

Estas células se encuentran entre sí.

Unlike in engineering, we don't have a master plan,

A diferencia de la ingeniería, no tenemos un plan maestro,

we don't provide a plan because the human brain builds itself.

no aportamos ningún plan porque el cerebro humano se autoconstruye.

And then in itself, it's a remarkable opportunity

Por tanto, en sí mismo,

es una gran oportunidad para aplicar ingeniería inversa

to try to reverse engineer

what are some of the steps that underlie human brain development?

en algunas de las etapas que subyacen el desarrollo del cerebro humano.

I know that this all sounds science fiction,

Sé que todo esto suena a ciencia ficción,

but we now do this routinely in the lab.

pero ya es una práctica rutinaria en el laboratorio.

We have derived thousands and thousands of organoids and assembloids

Hemos obtenido miles y miles de organoides y asembloides

from patients with various neuropsychiatric diseases,

de pacientes con diversas enfermedades neuropsiquiátricas,

including, for instance,

incluyendo, por ejemplo,

infecting them with viruses such as polio virus

el infectarlos con virus, como el de la polio

to understand how diseases arise.

para entender cómo surgen las enfermedades.

The statistician George Box famously said,

El estadístico George Box dijo una famosa frase:

"All models are wrong, but some are useful."

“Todos los modelos están equivocados, pero algunos son útiles”.

(Laughter)

(Risas)

I do the work that I do

Hago el trabajo que hago

because the promise and hope of brain assembloids and organoids

por el futuro prometedor que auguran los asembloides y organoides cerebrales

is that by allowing us to recreate circuits of the human brain,

pues, al permitirnos recrear los circuitos del cerebro humano,

we will gain new insights into human biology.

alcanzaremos nuevos conocimientos sobre la biología humana.

And this in itself will open a new era in the treatment of brain disorders.

Esto de por sí abrirá una nueva era en el tratamiento de los trastornos cerebrales.

Thank you.

Gracias.

(Applause)

(Aplausos)